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Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern

Studienergebnisse der ENGAGE AF-TIMI 48 zu Edoxaban zeigen neue Perspektiven für die klinische Praxis auf

München (6. Dezember 2013) – Der orale, einmal täglich einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban von Daiichi Sankyo zeigte in der klinischen Phase-3-Studie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (VHF), ENGAGE AF-TIMI 481, bei vergleichbarer Wirksamkeit eine überlegene Sicherheit gegenüber Warfarin.2 Erstmals wurden die Studienergebnisse der größten und längsten Studie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern in Deutschland im Rahmen einer Pressekonferenz von Daiichi Sankyo von renommierten Experten vorgestellt. Auf der diesjährigen Jahrestagung der American Heart Association (AHA) in Dallas (Texas) erfolgte die erste Präsentation der Ergebnisse vor internationalem Fachpublikum.

ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Prävention von Schlaganfällen und systemisch embolischen Ereignissen (SEE) bei insgesamt 21.105 Patienten mit nicht-valvulär bedingtem VHF. In der randomisierten, doppelblinden, ereignisgesteuerten, multinationalen Phase-3-Studie erfolgte die Behandlung mit Edoxaban in zwei Studienarmen (Behandlung mit 60 mg oder 30 mg Edoxaban einmal täglich) im Vergleich zu Warfarin über einen Zeitraum von 2,8 Jahren (Median). ENGAGE AF-TIMI 48 ist damit die bisher größte und längste klinische Vergleichsstudie zur Schlaganfallprävention bei VHF.2

Die Studienteilnehmer erhielten einmal täglich 30 mg oder 60 mg Edoxaban; die Kontrollgruppe wurde mit Warfarin (Ziel-INR von 2 – 3) behandelt. Eine Dosisanpassung von Edoxaban, welche den klinischen Alltag widerspiegelte, erfolgte bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min), einem Körpergewicht unter 60 kg oder einer Komedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren.2 2

Edoxaban zeigt günstiges Nutzen-Risiko-Profil bei VHF

Die Ergebnisse der ENGAGE AF-TIMI 48 zeigen, dass der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban in der Prävention von Schlaganfällen und SEE bei Patienten mit nicht-valvulär bedingtem VHF gegenüber Warfarin vergleichbar wirksam ist. Zudem weist er ein günstigeres Sicherheitsprofil bezogen auf die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen auf.2

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie, die Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban gegenüber Warfarin hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und SEE, wurde erreicht: Im Studienarm mit 60 mg Edoxaban ergab sich eine jährliche Inzidenz an Schlaganfällen oder SEE von 1,18 % versus 1,50 % in der Warfarin-Gruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,79; 97,5-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,63 – 0,99; p < 0,001 bezogen auf Nicht-Unterlegenheit). Im Studienarm mit 30 mg Edoxaban lag die jährliche Inzidenz an Schlaganfällen oder SEE bei 1,61 % versus 1,50 % bei Warfarin (HR: 1,07; 97,5-%- KI: 0,87 – 1,31; p = 0,005 bezogen auf Nicht-Unterlegenheit).2

Der primäre Sicherheitsendpunkt der Studie bezog sich auf die Inzidenz schwerer Blutungen oder nicht-schwerwiegender klinisch relevanter Blutungen. Edoxaban war diesbezüglich im Vergleich zu Warfarin überlegen. Im Studienarm mit 60 mg Edoxaban war die Rate schwerer Blutungen signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR: 0,80; 95-%-KI: 0,71 – 0,91; p < 0,001 bezogen auf Überlegenheit). Bei Patienten mit 30 mg Edoxaban konnte die Rate schwerer Blutungen signifikant um 53 % reduziert werden (1,61 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR: 0,47; 95-%-KI: 0,41 – 0,55; p < 0,001 bezogen auf Überlegenheit).2

Der Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban war darüber hinaus mit einer reduzierten jährlichen Rate der kardiovaskulären Mortalität im Vergleich zu Warfarin assoziiert: Diese Inzidenz betrug 3,17 % unter Warfarin gegenüber 2,74 % im 60 mg-Studienarm mit Edoxaban (p = 0,013) bzw. 2,71 % im 30 mg- Studienarm (p = 0,008).2

Die wirksamkeits- und sicherheitsrelevanten Ergebnisse bei Patienten mit reduzierter Dosierung von Edoxaban entsprachen denen der gesamten Studienkohorte.2

Faktor-Xa-Inhibition eröffnet neue Perspektiven in der Schlaganfallprophylaxe bei VHF

VHF ist die häufigste klinisch auftretende Herzrhythmusstörung – mit steigender Prävalenz.3 VHF-Patienten haben ein 3- bis 5-fach erhöhtes Schlaganfallrisiko, das für einen Großteil der Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten verantwortlich ist.4 Zur Schlaganfallprophylaxe werden die seit Jahren bewährten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingesetzt. Sie weisen jedoch in der klinischen Praxis Nachteile auf. Eine intra- und interindividuelle Dosisvariabilität, die Wechselwirkung mit Medikamenten und Nahrungsmitteln und das schmale therapeutische Fenster erfordern ein engmaschiges Gerinnungsmonitoring und gegebenenfalls Anpassungen der Dosis.5 Mit der Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien (NOAC) stehen neue Therapieoptionen zu Verfügung, die eine Verbesserung gegenüber dem bisherigen Behandlungsstandard bedeuten könnten. Faktor-Xa-Inhibitoren haben ein vorhersehbares Dosis-Wirkungsprofil, einen schnellen Wirkeintritt bei einer gleichzeitig relativ kurzen Plasmahalbwertszeit sowie eine geringe Wechselwirkungsrate mit Medikamenten und Nahrungsmitteln.5,6 Damit entfällt die Notwendigkeit von Gerinnungskontrollen.5,6

HOKUSAI-VTE: Günstiges Nutzen-Risiko-Profil unter Edoxaban auch in der VTE-Therapie

Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) in Amsterdam wurden erste Ergebnisse der Phase-3-Studie HOKUSAI-VTE zu Edoxaban in der Behandlung und Prävention rezidivierender symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) vorgestellt. Edoxaban war in der 60 mg-Dosierung sowie in der reduzierten Dosis mit 30 mg bei Risikopatienten hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts – der Inzidenz an VTE-Rezidiven – Warfarin nicht unterlegen und reduzierte gleichzeitig das Risiko klinisch relevanter Blutungen.7

Über ENGAGE AF-TIMI 48

Bei der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next GEneration in Atrial Fibrillation) handelt es sich um eine multinationale, randomisierte Doppelblind-Studie der Phase 3, die in drei Behandlungsarmen mit Double-Dummy-Technik durchgeführt wurde. Bei dieser Studie wurde an insgesamt 21.105 Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern (VHF) und mittlerem bis hohem Risiko für systemisch embolische Ereignisse (SEE) die einmal tägliche Gabe von Edoxaban mit Warfarin verglichen. Sie wurde in 1.393 Studienzentren in 46 Ländern durchgeführt.2

Die Patienten wurden 1:1:1 auf Warfarin (Ziel-INR von 2 – 3; n = 7.036), 60 mg Edoxaban (n = 7.035) oder 30 mg Edoxaban (n = 7.034) randomisiert. Die Edoxaban-Dosierung wurde um die Hälfte reduziert, falls eines der folgenden Kriterien zum Zeitpunkt der Randomisierung oder im Studienverlauf erfüllt war: Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Komedikation mit Verapamil, Chinidin oder Dronedaron (die Standard-Dosierung wurde wieder aufgenommen, wenn die Komedikation abgesetzt wurde und keine anderen dosisreduzierenden Faktoren vorlagen). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten bestätigten Schlaganfalls oder SEE. Als primärer Sicherheitsendpunkt wurde eine bestätigte schwere Blutung definiert. Die vollständigen Angaben zum primären Endpunkt wurden bei 99,5 % der insgesamt 56.346 Patientenjahre der potenziellen Nachbeobachtung überprüft; lediglich ein Patient konnte in der Nachbeobachtungsphase nicht mehr untersucht werden. Die Warfarin-Therapie wurde während der Studie proaktiv überwacht, so dass die Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) im Median bei 68,4 % lag. Die Rate der unerwünschten Ereignisse (mit Ausnahme der Blutungen) und die Abbruchrate waren in den drei Behandlungsgruppen vergleichbar.2

Die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wurde nach einem zuvor festgelegten Transition-Plan umgesetzt, wonach die Patienten bei Studienende engmaschig kontrolliert auf eine Open-Label-Behandlung mit Antikoagulanzien umgestellt wurden, was in allen Studienarmen zu einer niedrigen und gleichmäßig verteilten Anzahl von Ereignissen nach Beendigung der Studienmedikation führte. In den ersten 30 Tagen nach dieser Umstellung war die Anzahl der Patienten, bei denen es zu einem Schlaganfall oder einem SEE kam, in allen drei Behandlungsgruppen gleich (n = 7). Schwere Blutungen traten bei 11 Patienten in der Warfarin-Gruppe auf, im Vergleich dazu bei 10 bzw. 18 Patienten bei Behandlung mit 60 mg bzw. 30 mg Edoxaban. Diese Ergebnisse zeigen, dass der erweiterte Studienplan zur Vermeidung eines übermäßigen Risikos für vermehrte Schlaganfälle/SEE bei den mit Edoxaban behandelten Probanden, die auf einen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder ein neuartiges orales Antikoagulans umgestellt wurden, wirksam war.2

Über Vorhofflimmern

Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, bei der das Herz zu schnell und unregelmäßig schlägt und dies potenziell zu einem Schlaganfall führen kann. VHF ist eine häufige Erkrankung, von der ca. 1 – 2 % der Bevölkerung in den Industrienationen betroffen sind.4 Sie ist weltweit die zweit-häufigste Todesursache, auf die jedes Jahr ungefähr 6,2 Millionen Todesfälle zurückzuführen sind.8 Im Vergleich zu Menschen ohne VHF besteht bei Patienten mit einer Arrhythmie ein 3- bis 5-mal höheres Risiko für einen Schlaganfall.4 Durch VHF bedingte Schlaganfälle enden im Vergleich zu Schlaganfällen bei Patienten ohne VHF etwa doppelt so häufig tödlich wie Schlaganfälle bei Patienten ohne VHF 9 und haben eine schlechtere Prognose als Schlaganfälle anderer Ursachen. Zudem besteht bei einem VHF-bedingten Schlaganfall ein um 50 % erhöhtes Risiko, dass nach drei Monaten noch eine Behinderung beim Patienten vorliegt.10

Über Edoxaban

Edoxaban ist ein orales, einmal täglich einzunehmendes Antikoagulans, das direkt und reversibel den Faktor Xa hemmt, einen zentralen Faktor im Gerinnungsprozess.11 Das globale klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban umfasst zwei Phase-3-Studien, HOKUSAI-VTE und ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with Factor XA Next Generation in Atrial Fibrillation). Die Studien untersuchten die einmal tägliche Gabe von Edoxaban zur Behandlung und Prävention rezidivierender venöser Thromboembolien (VTEs) bei Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignis-sen (SEE) bei Patienten mit nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern.1,2,7

Die Ergebnisse der klinischen HOKUSAI-VTE-Studie wurden auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) am 01. September 2013 vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht.7

In Europa und USA ist Edoxaban bisher in keiner Indikation zugelassen.12

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bis-lang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybrid-modell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.de

Daiichi Sankyo’s Europazentrale befindet sich in München. Das Unternehmen besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichi-sankyo.eu

Referenzen  

1. Ruff, C et al. Am Heart J 2010; 160: 635–41.
2. Giugliano, RP et al. N Engl J Med 2013. (online)
3. Santini M, Ricci RP. J Interv Card Electrophysiol 2006; 17(3): 183–188.
4. Ball, J et al. Int J Cardiol 2013; 167: 1807–24.
5. Ahrens I, Bode C. Hamostaseologie 2012; 32(3): 212–5.
6. Ahrens I et al. Thromb Haemost 2010; 104: 49–60.
7. Büller, H et al. N Engl J Med 2013; 369: 1406–15.
8. World Health Organization. The top 10 causes of death. Juli 2013. Verfügbar unter: who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.  [Letzter Zugriff: November 2013].
9. Lin, H et al. Stroke 1996; 27: 1760–1764.
10. Lamassa, M et al. Stroke 2001; 32: 392–8.
11. Ogata, K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: 743–753.
12. Daiichi Sankyo Pressemitteilung – Daiichi Sankyo Launches LIXIANA® (edoxaban), a Direct Oral Factor Xa Inhibitor, in Japan for the Prevention of Venous Thromboembolism after Major Orthopaedic Surgery. 19. Juli 2011. Verfügbar unter: http://www.daiichisankyo.com/news/detail/004123.html. [Letzter Zugriff: November 2013].

Quelle: Daiichi Sankyo, 06.12.2013 (tB) Thomas Backe