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Sunitinib: Ein neuer Baustein in der Therapie von pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET)

 

New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert Zulassungsdaten von Sunitinib bei pNET

 

Berlin (1. Februar 2011) – Der orale Multikinase-Hemmer Sutent® (Wirkstoff Sunitinib) ist in Europa seit Ende November 2010 auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) indiziert. Grundlage dafür ist eine placebokontrollierte Phase-III-Zulassungsstudie, in der das progressionsfreie Überleben unter Sunitinib im Vergleich zu Placebo verdoppelt werden konnte (11,4 vs. 5,5 Monate).1 Aufgrund der überzeugenden Daten sei das Medikament als „wichtiger neuer Baustein im Gesamt-Therapiekonzept bei pNET“ einzustufen, sagte Professor Matthias Weber, Universitätsklinik Mainz, auf einer Pressekonferenz von Pfizer Oncology.2 Publiziert sind die Zulassungsdaten nun auch im New England Journal of Medicine (NEJM).3 Sunitinib ist bereits als ein Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) etabliert und ist die einzig zugelassene Therapie bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach Imatinib-Versagen.4,5 Seit der Erstzulassung im Jahr 2006 wurde Sunitinib in der klinischen Praxis und in Studienprogrammen bereits bei über 100.000 Patienten eingesetzt.6

 

Pankreatische NET sind relativ seltene Tumore, die häufig erst bei fortgeschrittener Erkrankung diagnostiziert werden und schwer zu behandeln sind. Bisher erfolgte die Behandlung überwiegend symptomatisch oder mit Zytostatika und Chemotherapeutika.7,8,9 Ein Therapie-Standard war jedoch nicht etabliert. Dies könnte sich mit der Zulassungserweiterung von Sunitinib ändern: „Mit Sunitinib haben wir erstmals eine molekular-zielgerichtete Therapie, deren Effektivität bei fortgeschrittenen pNET in einer Phase-III-Studie klar gezeigt wurde“, erläuterte Professor Weber. Sunitinib sei darüber hinaus eine bewährte Therapieoption bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren.

 

Die EU-weite Zulassung von Sunitinib bei pNET erfolgte im November 2010 auf Basis einer placebokontrollierten Phase-III-Studie, in die insgesamt 171 Patienten mit progredienten, nicht resezierbaren oder metastasierten, histologisch gut differenzierten pNET aufgenommen wurden. Die Studienteilnehmer erhielten zusätzlich zu einer supportiven Basistherapie entweder Sunitinib 37,5 mg einmal täglich oder Placebo. Die überlegene Wirksamkeit von Sunitinib führte zum frühzeitigen Studienabbruch auf Empfehlung des DSMC (Data and Safety Monitoring Committee), um auch den Patienten im Placebo-Arm eine Therapie mit Sunitinib zu ermöglichen.

 

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in der Sunitinib-Gruppe 11,4 Monate im Vergleich zu 5,5 Monaten in der Placebo-Gruppe, der Unterschied war signifikant (p = 0,0001).1 Mit der Sunitinib-Therapie wurde somit das PFS mehr als verdoppelt. Zudem war im Sunitinib-Arm zum Zeitpunkt der Datenanalyse das Gesamtüberleben günstiger (9 vs. 21 Todesfälle; Hazard Ratio (HR): 0,409; p = 0,0204). Sunitinib war bei allen Patientengruppen (mit und ohne Vortherapie; hormonaktive und nicht-hormonaktive Tumore) wirksam. Laut EU-Zulassung kann Sunitinib bei allen Formen der fortgeschrittenen, gut differenzierten pNET und in allen Therapielinien eingesetzt werden. Die Erfahrung mit Sunitinib in der Erstlinien-Therapie dieser Indikation ist jedoch begrenzt.

 

In der Zulassungsstudie erwies sich Sunitinib als insgesamt gut verträglich, da insbesondere keine unerwarteten oder neuen unerwünschten Wirkungen auftraten. Bei den aufgetretenen Nebenwirkungen handelte es sich überwiegend um Diarrhoe, Übelkeit, Asthenie und Erbrechen. „Bei der Beurteilung der Hämatotoxizität (Neutropenien: 12%) ist zu berücksichtigen, dass etwa zwei Drittel der Patienten zu Studienbeginn bereits ein- oder mehrfach vortherapiert war“, sagte Dr. Viktor Grünwald, Medizinische Hochschule Hannover, auf der Pressekonferenz von Pfizer Oncology.2 „Die Lebensqualität der mit Sunitinib behandelten Patienten war mit der Placebo-Gruppe vergleichbar“, ergänzte Weber. Ein großer Vorteil der Therapie sei auch die orale Applikation von Sunitinib, die eine ambulante Behandlung der häufig jüngeren Patienten ermögliche. Die Prognose von Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Tumoren habe sich in den letzten 20 Jahren dank optimierter Diagnose und Therapie stetig verbessert.10 Mit der Zulassungserweiterung für Sunitinib sei nun im Gesamt-Therapiekonzept ein wichtiger neuer Baustein verfügbar, der eine bislang vorhandene Lücke schließe.

 

 

Sunitinib: Bewährtes Therapiemanagement optimiert die Behandlung

 

Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib wurden seit seiner Erstzulassung im Jahr 2006 bereits über 100.000 Patienten behandelt.6 Dies umfasst vor allem Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

 

Entsprechend sind Onkologen sowie viele Urologen und Gastroenterologen mit dem Medikament vertraut und kennen dessen pharmakologisches Profil. Das Medikament bindet an verschiedene Rezeptor-Kinasen (PDGFR, VEGFR, KIT) und blockiert gezielt das Wachstum des Tumors und die Neubildung von Gefäßen in dessen Umgebung. Das Potenzial dieses Wirkansatzes wurde in den Studien mit Sunitinib bei Nierenkrebs und GIST gezeigt und hat sich nun bei pNET bestätigt.4,5 „Die Rate an höhergradigen Toxizitäten in der pNET-Studie war gering und die Nebenwirkungen waren in der Regel gut zu behandeln“, sagte Grünwald. Bereits in der Behandlung von mRCC und GIST zeigte Sunitinib ein beherrschbares Nebenwirkungsprofil. Die Nebenwirkungen waren im allgemeinen Grad 1-2 und ließen sich durch Dosisreduktion, Dosisunterbrechung oder einer entsprechenden symptomatischen Therapie gut behandeln.4,11,12 „Ein frühzeitiges Management der zu erwartenden Nebenwirkungen trägt dabei deutlich zum Therapieerfolg bei“, so der Onkologe weiter. Dazu gehört etwa der Einsatz ausgewählter Antihypertensiva bei Blutdruckanstieg sowie eine sorgfältige Hautpflege, mit der sich das Auftreten von Rhagaden an Händen und Füßen (Hand-Fuß-Syndrom) weitgehend vermeiden lässt. Eine Gruppe deutscher Experten hat kürzlich Empfehlungen zum Therapiemanagement von Sunitinib veröffentlicht.13

 

 

Studiendaten jetzt im New England Journal of Medicine veröffentlicht

 

Am 10. Februar 2011 sind im international anerkannten Fachmagazin New England Journal of Medicine (NEJM) die Daten der Zulassungsstudie für den oralen Multikinase-Hemmer Sunitinib zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) publiziert worden.3 Dieser Artikel behandelt die Ergebnisse der Phase III-Zulassungsstudie, die Sunitinib als neue potentielle Standardtherapie in der Behandlung von fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) herausstellt.

 

 

Über Sunitinib Malat

 

Sunitinib blockiert mehrere Zielmoleküle (Targets), die an Wachstum und Ausbreitung von Krebs beteiligt sind. Zwei wichtige dieser Targets – der Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR) und der Rezeptor für den Blutplättchen-Wachstumsfaktor (PDGFR) – werden in den Zellen vieler solider Tumortypen exprimiert. Man nimmt an, dass sie eine entscheidende Rolle in der Neoangiogenese spielen, dem Prozess der Blutgefäßneubildung zur Versorgung der Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen, die für das Wachstum benötigt werden. Sunitinib hemmt darüber hinaus auch andere Targets, die für das Tumorwachstum wichtig sind, u. a. KIT, FLT3 und RET.

 

Sunitinib ist für die Erst- und Zweitlinientherapie von fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) bei Erwachsenen indiziert. Außerdem ist das Medikament für die Behandlung von nicht resezierbarem und/oder metastasiertem malignen gastrointestinalen Stromatumor (GIST) bei Erwachsenen zugelassen, wenn eine Behandlung mit Imatinib fehlgeschlagen ist oder nicht vertragen wurde. In Europa ist Sunitinib seit dem 29. November 2010 zudem zur Therapie von nicht resezierbaren oder metastasierten, gut differenzierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren mit Krankheitsprogression bei Erwachsenen indiziert. Die Erfahrung mit Sunitinib in der First-line-Behandlung dieser Indikation ist begrenzt.

 

 

Grafik. Quelle: Pfizer Pharma 

 

 

Literatur  

  1. Niccoli P, Raoul J, Bang Y, et al. Updated safety and efficacy results of the phase III trial of sunitinib (SU) vs. placebo (PBO) for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors (NET). J Clin Oncol 2010; 28:15s (suppl; abstr 4000).
  2. Fach-Pressekonferenz Pfizer Oncology: Ein Meilenstein in der Behandlung von fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) – Sutent® erhält EU-Zulassung zur Anwendung bei pNET. Berlin, 1. Februar 2011.
  3. Raymond E et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Eng J Med. Feb 11 2011; 364:501-513.
  4. Motzer RJ, Michaelson MD , Hutson TE, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer. 2007 Sep; 5(4S):301s, Abstract 4509.
  5. Demetri GD, van Oosterom A, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Oct; 368(9544): 1329-1338.
  6. Pfizer Inc. Data on file.
  7. Spilcke-Liss E, Simon P, et al. Pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome. In: The Pancreas. 2nd ed. Blackwell; Oxford, 2008.
  8. Falconi M, Plöckinger U, Kwekkeboom DJ, et al. ENETS Guidelines: well differentiated pancreatic functional non active tumors/carcinoma. Neuroendocrinology 2006; 84:196-211.
  9. Metz D, Jensen R. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pankreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008; 135:1469-1492.
  10. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. Jun 20 2008; 26(18):3063-3072.
  11. Fachinformation SUTENT® 12,5/25/37,5/50 mg Hartkapseln (Stand Dezember 2010).
  12. Reichardt P, ESMO 2008, abstract 869PD.
  13. Grünwald V, Kalanovic D, Merseburger AS. Management of Sunitinib-related Adverse Events: An Evidence- and Expert-based Consensus Approach. World J Urol 2010; 28:343–51.

 

 

Über Pfizer

 

Pfizer – Gemeinsam für eine gesündere Welt Pfizer erforscht und entwickelt mit weltweit über 100.000 Mitarbeitern moderne Arzneimittel für alle Lebensphasen von Mensch und Tier. Mit einem der höchsten Forschungsetats der Branche setzt der Weltmarktführer mit Hauptsitz in New York neue Standards in Therapiegebieten wie Krebs, Entzündungskrankheiten, Schmerz oder bei Impfstoffen. Pfizer erzielte im Geschäftsjahr 2010 einen Umsatz von 67,8 Milliarden US-Dollar.

In Deutschland beschäftigt Pfizer derzeit rund 4.000 Mitarbeiter an fünf Standorten: Berlin, Düsseldorf, Freiburg, lllertissen und Karlsruhe. Pfizer hat in Deutschland 2009 einen Umsatz von zwei Milliarden Euro erwirtschaftet (Stand der Information: Februar 2011).

 

 


Quelle: Pressekonferenz Pfizer Oncology: „Ein Meilenstein in der Behandlung von fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) – Sutent® erhält EU-Zulassung zur Anwendung bei pNET“ Berlin, 1. Februar 2011 (Ogilvy Healthworld) (tB).

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