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44. Münchener Fachpresse-Workshop

ASH und SABCS 2018
Biosimilars in der Langzeit-Beobachtung,
Neues in der Therapie des HER2-positiven und des tripelnegativen Mammakarzinoms

München (17. Januar 2019) — Die Nachmittagssitzung des Fachpresse-Workshops unter der Moderation von Prof. Michael Untch, Berlin, war den Neuigkeiten vom Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) und vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018 gewidmet. In diesem Zusammenhang gab Dr. Manfred Welslau, niedergelassener HämatoOnkologe aus Aschaffenburg, ein Update zu biosimilaren Antikörpern wie dem RituximabBiosimilar CT-P10 (Truxima®) im Bereich der Hämatologie und dem Trastuzumab-Biosimilar CT-P6 (Herzuma®) im Bereich der gynäkologischen Onkologie. Untch, Leiter des interdisziplinären Brustzentrums am Helios Klinikum Berlin-Buch, stellte mit der KATHERINE- und der IMpassion130-Studie zwei auf dem SABCS präsentierte Analysen vor, die den Behandlungsalltag bei bestimmten Subgruppen des Mammakarzinoms verändern werden. Adjuvantes T-DM1 erwies sich beim HER2-positiven Mammakarzinom bei Patientinnen ohne pathologische Komplettremission nach der neoadjuvanten Therapie als besser als adjuvantes Trastuzumab. Nab-Paclitaxel (Abraxane®), Standard bei Patientinnen mit fortgeschrittenem tripelnegativem Mammakarzinom, kann für bestimmte Patientinnensubgruppen mit einem Checkpoint-Inhibitor ergänzt werden.

„Rituximab- und Trastuzumab-Biosimilars sind in der onkologischen Versorgung angekommen“, konstatierte Welslau. Entscheidend für die vergleichbare Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit eines Biosimilars sei, dass der Prozess der Entwicklung stimme und kontrolliert werde. „Jeder Schritt muss von den Zulassungsbehörden begleitet und zertifiziert werden. Wenn die Prozessqualität stimmt, dann gehen Behörden davon aus, dass einige wenige konfirmatorische Zulassungsstudien ausreichend sind und dann kann das Prinzip der Extrapolation greifen“, führte Welslau aus. Biosimilars in der Onkologie böten ein enormes Einsparpotential und ermöglichten „Luft für die Entwicklung neuer innovativer Medikamente.“ Die Einsparmöglichkeiten für die Gesundheitssysteme gründeten zum Teil auf dem reduzierten Umfang der erforderlichen Zulassungsstudien der Phase III, so Welslau. Statt einzelner Zulassungsstudien für jede Indikation genügten nur eine oder maximal zwei Äquivalenzstudien.

Äquivalente Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von CT-P10

Aktualisierte Daten der Zulassungsstudie 3.3 des Rituximab-Biosimilars CT-P10 (Truxima®) wurden auf dem ASH 2018 vorgestellt, in der CT-P10 beim fortgeschrittenen follikulären Lymphom (FL) mit dem US-amerikanischen Rituximab-Originalpräparat (Rituxan™) verglichen wurde. Beide Antikörper wurden in Kombination mit Chemotherapie (CVP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) verabreicht. (1, 2) Die Patienten hatten zunächst 8 Zyklen CT-P10 oder Referenz-Rituximab kombiniert mit CVP erhalten, dann eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit 2-monatlicher Infusion der Antikörper. Hinsichtlich der primären Endpunkte Pharmakokinetik und Gesamtansprechrate (ORR) sowie hinsichtlich der Sicherheit und Immunogenität wurde Biosimilarität zwischen CT-P10 und Referenz-Rituximab nachgewiesen. (1-3)

Die nun auf dem ASH vorgestellte Follow-Up-Analyse hatte das PFS und das Gesamtüberleben (OS) nach einer Nachbeobachtungszeit von knapp 23 Monaten untersucht und bestätigte erneut die therapeutische Gleichwertigkeit zum Referenzprodukt bei Patienten mit fortgeschrittenem FL. (4) Der Anteil der Patienten, die einen Rückfall oder Progress erlitten oder verstorben waren, lag in der CT-P10-Gruppe bei 22,9% und in der RTX-Gruppe bei 24,3%. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (Logrank p-Wert 0,806). Das 2-Jahres-progressionsfreie Überleben betrug 75,2% für die CT-P10- und 73,5% für die RTX-Gruppe, das 2-Jahres-Gesamtüberleben entsprechend 93,2% bzw. 95,3% (Log-rank p-Wert 0,464). Auch das Sicherheitsprofil von CT-P10 erwies sich im Langzeitverlauf als konsistent zu dem von Referenz-Rituximab. Es konnten keinerlei Hinweise auf ein verändertes Sicherheitsprofil von CT-P10 im Vergleich mit dem Originalpräparat oder neue Unverträglichkeitssignale festgestellt werden. „Äqui-Potenz und Äqui-Sicherheit wurden also auch nach einer medianen Follow-Up-Zeit von 22,6 Monaten bestätigt. In den auf dem Poster analysierten Subgruppen – Geschlecht, FLIPI-Score – wurden ebenfalls keine Unterschiede beobachtet“, so Welslau.

CT-P6: auch im Langzeitverlauf vergleichbare Wirksamkeit und kardiale Sicherheit

Auf dem SABCS im Dezember 2018 wurden Langzeit-Daten der Zulassungsstudie des Trastuzumab-Biosimilars CT-P6 (Herzuma®) präsentiert, in der Patientinnen CT-P6 oder Referenz-Trastuzumab (RTZ) sowohl neoadjuvant in Kombination mit Docetaxel und danach in Kombination mit 5-Fluorouracil, Epirubicin and Cyclophosphamid als auch adjuvant als Monotherapie über 10 Zyklen erhalten hatten. (5, 6) Zum einen waren dies Ergebnisse zur Langzeit-Wirksamkeit anhand des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) und des OS, zum anderen Daten zur Kardiotoxizität. Die mediane Follow-Up-Zeit betrug zum Datenschnitt am 30. November 2017 27,3 Monate. 528 Patientinnen konnten nach Beendigung der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie nachbeobachtet werden. Der Anteil an DFS- und OS-Ereignissen war in beiden Studienarmen vergleichbar; die jeweiligen Kaplan-Meier-Kurven verliefen nahezu deckungsgleich. Ein signifikanter Rückgang der LVEF trat in beiden Therapiearmen vergleichbar häufig auf (3,3% im CT-P6-Arm und 2,5% im RTZArm). Bei allen betroffenen Frauen blieb der LVEF-Rückgang symptomlos. Damit konnte die Studie nach über zweijähriger Nachbeobachtungszeit auch die vergleichbare Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von CT-P6 demonstrieren. (6)

In der abschließenden allgemeinen Diskussion zum Thema Biosimilars zeigte sich auch Prof. Michael Untch, Berlin, überzeugt von der hochgradigen Ähnlichkeit der durch die EMA zugelassenen biosimilaren Antikörper zu ihrem Referenzprodukt und damit ihrer vergleichbaren Wirksamkeit und Sicherheit und erinnerte: „Jede Charge eines Originals ist selbst ein Biosimilar einer anderen Charge dieses Originalpräparats“.

SABCS 2018 – neue Erkenntnisse zur endokrinen Therapie

In Deutschland wird im Rahmen von Screening-Maßnahmen jährlich bei 12.-15.000 Frauen ein Duktales Carcinoma in Situ (DCIS) diagnostiziert, berichtete Untch. Fraglich war bisher die endokrine Behandlung bei dieser Vorstufe eines Mammakarzinoms, vor allen Dingen wegen der Nebenwirkungen von 30 mg Tamoxifen täglich. Die Behandlung mit Tamoxifen 30 mg über 5 Jahre in Standarddosierung würde sehr häufig belastende Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche oder Thrombosen nach sich ziehen, so Untch. In der auf dem SABCS 2018 präsentierten italienischen Studie TAM01 erhielten 500 Frauen mit DCIS entweder Tamoxifen in der sehr geringen Dosierung von 5 mg täglich oder Plazebo über 3 Jahre gefolgt von einem mindestens 2-jährigen Follow-Up. (7) Nach einem medianen FollowUp von 5,1 Jahren war die Rate an erneuten intramammären DCIS oder invasiven Karzinomen gegenüber Plazebo halbiert (HR 0,48; 95% KI: 0,26-0,92; p=0,024). Die Inzidenz kontralateraler Mammakarzinome wurde durch die niedrig dosierte TamoxifenTherapie sogar um 75% reduziert (HR 0,24; 95% KI: 0,07-0,87; p=0,018), ohne dass schwere Wechseljahresbeschwerden auftraten. Untch bezeichnete die Ergebnisse der Studie als practice changing. „Mit den Patientinnen sollte die niedrig dosierte Tamoxifen-Therapie besprochen werden.“

Eine Metaanalyse der EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group) mit Daten von über 22.000 Patientinnen aus 11 randomisierten klinischen Studien untersuchte die Auswirkungen einer verlängerten Aromasehemmer-Therapie nach einer erfolgten Therapie mit Tamoxifen und/oder einem Aromatasehemmer über mindestens 5 Jahre auf das Auftreten von Rezidiven/Todesfällen. (8) „Ergebnis: Bei nodal-negativen Patientinnen genügen im Allgemeinen die 5 Jahre endokrine Therapie, Frauen mit mindestens 4 befallenen Lymphknoten profitieren von der verlängerten Therapie mit einem Aromataseinhibitor. Bei Patientinnen mit 1-3 befallenen Lymphknoten müssen wir die Entscheidung im Einzelfall diskutieren. Die Ergebnisse konsolidieren unsere derzeitigen Empfehlungen“, fasste Untch die Studienergebnisse zusammen.

IMpassion130-Studie: Atezolizumab plus nab-Paclitaxel beim TNBC

Die erste der beiden beim SABCS 2018 gezeigten Studien, die Untch als hochrelevant für den klinischen Alltag bezeichnete, war die Auswertung der Biomarker-Subanalyse der IMpassion130-Studie. (9) In dieser Phase-III-Studie (NCT02425891) waren der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab + nab-Paclitaxel (Abraxane®) im Vergleich zu Placebo + nabPaclitaxel als First-Line-Therapie bei Patientinnen mit metastasiertem tripelnegativem Mammakarzinom (TNBC) untersucht worden. (10) Insgesamt wurden 902 Frauen mit bisher unbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC randomisiert. „Das sind Frauen mit einem sehr aggressiven Tumor, die mit dem Rücken zur Wand stehen“, kommentierte Untch. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt bei den Patientinnen der Intent-to-Treat (ITT)-Population und bei den Patientinnen mit PD-L1Expression: In der ITT-Population zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,9 Monaten ein signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Atezolizumab hinsichtlich des medianen PFS mit 7,2 Monate vs. 5,5 Monate unter alleinigem nab-Paclitaxel (HR 0,8; 95% KI: 0,69 – 0,92; p=0,002). Auch das mediane OS war unter der Kombination mit 21,3 Monaten länger als unter der alleinigen Chemotherapie mit 17,6 Monaten (HR 0,84; 95% KI: 0,69 – 1,02; p=0,08). Bei den Patientinnen mit PD-L1-Expression war der Vorteil ausgeprägter mit einer Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod von 38%.

PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen: Biomarker für Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren

In der auf dem SABCS vorgestellten Analyse der Effektivität in Immunbiomarker-Subgruppen zeigte sich, dass v.a. Patientinnen mit PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (PD-L1-IC +) von der Hinzunahme des Immuncheckpoint-Inhibitors profitierten. (9) Der PD-L1-IC-Status war in hohem Maße für die Wirksamkeit der Kombinationstherapie prädiktiv. Die Mehrheit der PD-L1-positiven Patientinnen war PD-L1-IC+. „Die PD-L1Expression auf den Immunzellen kann also als Biomarker für das Ansprechen auf Atezolizumab + nab-Paclitaxel herangezogen werden. Bei den PD-L1-negativen Frauen, die etwa 59% dieser Patientinnengruppe darstellen, ist der Vorteil durch Atezolizumab nicht gegeben. Der Erfolg der Studie ist letztlich durch die Subgruppe der PD-L1-IC-positiven Patientinnen getrieben“, kommentierte Untch und fasste die Therapieempfehlung für Patientinnen mit fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem TNBC folgendermaßen zusammen: „Hat die Patientin eine PD-L1-Überexpression in den Immunzellen, dann bekommt sie in der Firstline den Immuncheckpoint-Inhibitor zu nab-Paclitaxel hinzu. Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation kann demnächst Olaparib eingesetzt werden. Für alle anderen Patientinnen bleibt eine Chemotherapie Standard. Hierfür haben wir nab-Paclitaxel, als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab oder mit Capecitabin, wie uns die Studien IMpassion130, tnAcity und die CALGB 40502 gezeigt haben.“ Abschließend betonte Untch, dass die PD-L1-Expression unbedingt auf den Immunzellen gemessen werden muss. Nur so könnten die Patientinnen mit metastasiertem TNBC selektiert werden, die von der Hinzunahme des Immuncheckpoint-Inhibitors zur Standard-Chemotherapie mit nab-Paclitaxel profitieren können.

Auf die Frage, warum nab-Paclitaxel ein in Studien häufig eingesetzter Kombinationspartner für PD-L1/PD-1-Inhibitoren sei, verwies Untch darauf, dass beim Einsatz des lösungsmittelfreien nab-Paclitaxel auf die präventive Gabe von Kortison zur Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen verzichtet werden kann. „Dass die immunsupprimierende Wirkung von Kortison nicht in Kauf genommen werden muss, ist bei Studien mit einem Immuntherapeutikum von Vorteil.“

KATHERINE-Studie: T-DM1 adjuvant reduziert Rezidiv- und Mortalitätsrisiko um 50% bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom ohne pCR

Als zweite Studie, deren Ergebnisse als practice changing zu werten sind, stellte Untch die KATHERINE-Studie vor. Die TECHNO-Studie (11) hatte bereits die Frage aufgeworfen, dass bei Erkennung von Resistenzen auf eine neoadjuvante systemische Therapie eine Umstellung der nachfolgenden adjuvanten Behandlung erfolgen muss. „Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach einer neoadjuvanten Therapie haben eine sehr gute Prognose. Patientinnen ohne pCR sollten adjuvant mit einer anderen Substanz weiterbehandelt werden“, so Untch.

In die internationale KATHERINE-Studie wurden weltweilt 1486 Patientinnen mit HER2positivem Mammakarzinom aufgenommen, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und ggf. einer zweiten Anti-HER2-Substanz keine pCR erreicht hatten. Die Rekrutierungszeit war mit weniger als 3 Jahren extrem kurz. Zeitpunkt des Datenschnitts war der 25. Juli 2018. Die Daten wurden beim SABCS 2018 erstmals der Öffentlichkeit vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert. (12) „Dies war das am schnellsten beim New England Journal of Medicine angenommene Paper“, berichtete Untch.

Die Patientinnen mit histopathologisch nachgewiesenen invasiven Tumorresiduen in der Brust und/oder in den Lymphknoten erhielten in einer 1:1 Randomisation jeweils 14 Zyklen entweder Trastuzumab 6 mg/kg i. v. alle 3 Wochen oder das Anti-HER2-Antikörper-DrugKonjugat T-DM1 3,6 mg/kg i. v. alle 3 Wochen. Primärer Endpunkt war das Überleben ohne invasive Tumorerkrankung (Invasive Disease Free Survival, IDFS). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren im Trastuzumab-Arm bei 22,2% der Patientinnen IDFS-Ereignisse aufgetreten, im T-DM1-Arm bei 12,2% (HR 0,50; 95% KI, 0,39 – 0,64; p<0,001). „Damit war das Invasive Disease Free Survival im T-DM1-Arm um 50% besser. Beim geschätzten 3Jahres-IDFS ergab sich in der Gesamtpopulation der Studie mit 88,3% im T-DM1-Arm gegenüber 77% im Standard-Arm ein absoluter Unterschied von 11,3%“. Untch bezeichnete diese Ergebnisse als die zweite Revolution in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms nach der Einführung von Trastuzumab. T-DM1 war in allen untersuchten Subgruppen besser, mit einer mindestens 50%-igen relativen Risikoreduktion. „Der neue Therapiestandard beim HER2-positiven Mammakarzinom lautet: Neoadjuvante Chemotherapie + Anti-HER2-Therapie und bei Patientinnen ohne pCR 14 Zyklen T-DM1 adjuvant nach der Operation.“ Die Nebenwirkungen der T-DM1-Therapie bezeichnete Untch als vertretbar mit leicht erhöhter Thrombozytopenie, Fatigue, Erhöhung der Leberwerte sowie sensorischer Neuropathie im T-DM1-Arm. Die meisten IDFS-Ereignisse waren Fernmetastasen. ZNS-Metastasen ließen sich durch T-DM1 leider nicht reduzieren, berichtete Untch.

Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Literatur

1. Kim WS et al. Blood 2015; 126:5111
2. Kim WS et al. Lancet Haematol 2017;4:e362–e373
3. Buske C et al. ICML 2017; Abstract 223
4. Kim WS et al. ASH-Jahrestagung 2018, Abstract 1616
5. Stebbing J et al. Lancet Oncol 2017; 18: 917-928
6. Esteva FJ et al. SABCS 2018, Abstract P6-17-03
7. DeCensi A et al. SABCS 2018, Abstract GS03-01
8. Gray R et al. SABCS 2018, Abstract GS3-03 und Präsentation
9. Emens LA et al. SABCS 2018, GS1-04
10. Schmid P et al. N Engl J Med 2018;379(22):2108-2121
11. Untch M, et al. J Clin Oncol 2011;29:3351-3357
12. von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2018 Dec 5. doi: 10.1056/NEJMoa1814017. [Epub ahead of print]

Quelle: 44. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH mit Highlights vom SABCS 2018 und ASH 2018 am 17.01.2019 in München; Gemeinsame Sponsoren: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Celgene GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, Novartis Pharma GmbH (tB).