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Der Cystinose-Patient – aktuelle Daten aus dem Versorgungsalltag und Bedeutung der Adhärenz bei Immunsuppression nach Nierentransplantation

• Cystinose-Register der GPN – noch nicht publizierte Zwischenergebnisse des noch laufenden Registers zeigen Bedeutung der Cysteamin-Therapie auf die Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes sowie kurze Dialysezeiten und schnelle Transplantatverfügbarkeit für die Patienten.
• Für die Immunsuppression nach Nierentransplantation bei Erwachsenen steht das Tacrolimus-Präparat Envarsus® zur Verfügung. Aufgrund der veränderten Galenik durch MeltDose®-Technologie weist es eine höhere Bioverfügbarkeit und ein insgesamt stabiles, flacheres pharmakokinetisches Profil1 auf. Die 1-mal tägliche Gabe könnte helfen, die Therapieadhärenz zu verbessern.

Hamburg (16. März 2021) – Cystinose ist eine sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bei der es meist schon im Kindesalter zu einer progredienten Niereninsuffizienz kommt, in deren Verlauf eine Dialyse bzw. Nierentransplantation notwendig wird. „Gerade im Bereich der sehr seltenen Erkrankungen wie der Cystinose ist die Transition von pädiatrischen Patienten in die Erwachsenenmedizin ein Thema, das uns sehr beschäftigt“, so die einleitenden Worte von PD Dr. Jun Oh, Hamburg, im Rahmen eines von Chiesi unterstützten Online-Symposiums. Ein besonderes Ziel der betreuenden Ärzte in der Transition sei, den Patienten gut zu unterstützen, um dessen Therapieadhärenz langfristig zu gewährleisten.

Cystinose – eine sehr seltene und multisystemische Erkrankung

„Cystinose ist mit einer geschätzten Prävalenz von 1 : 200.000 eine sehr seltene Erkrankung“, erklärte Prof. Lars Pape, Essen.2 Der die Cystinose auslösende Gendefekt betrifft das CTNSGen (Cystin-Transporter), weswegen es zu einer Akkumulation von Cystin in Lysosomen kommt.3,4 Dies kann verschiedene Organe betreffen, wobei eine Schädigung der Nieren zunächst meist im Vordergrund steht. Diagnoseweisend seien eine Erhöhung des leukozytären Cystinspiegels sowie der Nachweis von Cystinkristallen in der Kornea, eine molekulargenetische Untersuchung könne die Diagnose Cystinose dann bestätigen.2,5

Die ersten Symptome manifestieren sich bei etwa 95 % der Betroffenen bereits in den ersten Lebensmonaten mit einem renalen Fanconi-Syndrom – d. h. Polyurie, Polydipsie, Dehydratation, Elektrolyt- und pH-Wert-Veränderungen – und Gedeihstörungen als Folgen der Nierenschädigung. Weitere Beschwerden seien Schilddrüsenunterfunktion und Lichtempfindlichkeit. Im Adoleszentenalter kämen häufig eine Myopathie, Hepato- und Splenomegalie und im Erwachsenenalter u. a. Pankreasdysfunktion, Hypogonadismus sowie verschiedene neurologische Störungen hinzu.5-7 Weitere extrarenale Beschwerden wie eine Anämie, ophthalmologische Beschwerden, Rachitis und Skelettdeformationen seien oftmals unterdokumentiert und untertherapiert, betonte Pape. Von der klassischen infantilen Verlaufsform müssen Late-onsetFormen unterschieden werden, die anderen Erkrankungen ähneln können.5-8 Werde die Cystinose nicht früh behandelt, komme es bei den meisten Patienten schon im Alter von 4 – 5 Jahren zu einer Niereninsuffizienz und mit 7 – 10 Jahren zur Dialysepflicht und zur Notwendigkeit einer Nierentransplantation.7

Statistischer Überlebensvorteil durch frühe Cysteamin-Therapie

Ein Behandlungsbeginn, am besten direkt nach der Diagnosestellung, sei äußerst wichtig, erklärte Pape. Dazu zähle einerseits eine rein symptomatische Therapie zum Ausgleich der Nährstoff- und Flüssigkeitsverluste sowie der Elektrolyt- und pH-Wert-Störungen, ggf. die Substitution von Wachstumshormon und Thyroxin, die Gabe von Carnitin zur Myopathieprävention sowie nach erfolgter Nierentransplantation eine Immunsuppression u. a. mit Glukokortikoiden.7 Andererseits solle umgehend eine kausale Therapie mit Cysteamin eingeleitet werden, das dazu beiträgt, Cystin aus Lysosomen und Körper auszuschleusen.5 Eine Studie konnte zeigen, dass ein Therapiebeginn mit Cysteamin bei Kindern unter 5 Jahren mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert war.9

Für die Cysteamin-Therapie stehen in Deutschland zwei Cysteamin-Präparate zur Verfügung: Seit längerem gibt es eine Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR-Cysteamin; IR: Immediate Release), die alle 6 Stunden, d. h. auch nachts, eingenommen werden muss. Seit 2014 ist eine Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (DR-Cysteamin; DR: Delayed Release; Procysbi®10) verfügbar. Es genügt eine Einnahme nur alle 12 Stunden.

Erste Daten aus dem Cystinose-Register der Gesellschaft für pädiatrische Nephrologie (GPN)

„Registerdaten bilden zumindest zu einem Teil den tatsächlichen Versorgungsalltag der Patienten ab. Problematisch bei der Erstellung dieses Cystinose-Registers ist jedoch, dass insbesondere Daten von erwachsenen Patienten fehlen, da sie nicht allzu sehr im Fokus der Nephrologen stehen, und dass vermutlich vor allem untertherapierte erwachsene Patienten nicht gut im Register abgebildet sind“, erläuterte Pape. „Momentan umfasst das 2016 begonnene Register 74 Patienten in ausgewogenem Geschlechterverhältnis. Die Zahl aller Cystinose-Patienten in Deutschland liegt jedoch schätzungsweise bei 80 bis 135.“

Pape präsentierte die ersten, bislang noch nicht publizierten Zwischenergebnisse der Analyse des noch nicht abgeschlossenen Cystinose-Registers der GPN. Die Diagnose Cystinose wurde median mit 17 Monaten gestellt. Aus den Registerdaten gehe hervor, dass bei allen Patienten unmittelbar nach der Diagnose mit einer Therapie begonnen wurde. Fast alle Patienten hätten eine systemische Cysteamin-Therapie erhalten, vorwiegend in Form von IR-Cysteamin. 17 Patienten wurden im Lauf der Jahre auf DR-Cysteamin umgestellt. Würde man jetzt eine neue Erhebung beginnen, sei anzunehmen, dass mittlerweile der Anteil der Patienten, die DR-Cysteamin bekommen, gestiegen sei, vermutete Pape. Grund dafür sei vermutlich das einfachere Einnahmeschema nur alle 12 Stunden, was auch zu eine höheren Adhärenz führen könnte.

Die gute Wirksamkeit einer Cysteamin-Therapie zeige sich im Register auch an den leukozytären Cystinspiegeln: 62 Patienten hätten unter Therapie einen Wert von < 1 nmol Hemicystin/ mg Protein erreicht, darunter 51 Patienten den Optimalwert von < 0,5 nmol Hemicystin/mg Protein. Der Erfolg der Cysteamin-Therapie spiegele sich zudem in der Verlangsamung des fortschreitenden Nierenfunktionsverlustes der Betroffenen wider: Bei ihnen war im Schnitt erst mit 14 – 15 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz eingetreten im Vergleich zu unbehandelten Cystinose-Patienten, die dieses Stadium bereits viel früher, etwa zwischen 7 und 9 Jahren, erreichen würden. Weitere Analysen des Registers hätten gezeigt, dass im Alter von 15 Jahren bei der Hälfte der Patienten noch keine Nierenersatztherapie notwendig war, und immerhin noch bei 25 % der Patienten im Alter von 22 – 23 Jahren. Damit werde auch eine Nierentransplantation bei immer mehr Patienten erst in der Adoleszenz bzw. im Erwachsenenalter notwendig. Die Auswertung der Dialysedauer der Registerpatienten habe ebenfalls überraschend positive Ergebnisse ergeben, berichtete Pape weiter: Bereits nach im Schnitt 7,5 Monaten Dialyse konnte bei den Betroffenen eine Nierentransplantation durchgeführt werden. Dies, so vermutet Pape, könne auch an der überdurchschnittlich hohen Lebendspendebereitschaft im familiären Umfeld der Patienten liegen.

Nierentransplantation mit Überlebensvorteilen im Vergleich zur Dialyse

„Cystinose-Patienten benötigen mit einer großen Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens eine Nierentransplantation, oftmals sogar bereits im Kinder- oder Jugendalter“, griff Prof. Christine Kurschat, Köln, das Thema ihres Vorredners auf. Eine Nierentransplantation sei entscheidend für die Prognose der Patienten, denn Studien konnten zeigen, dass die Lebenserwartung bei Nierentransplantierten über der von Dialysepatienten liegt.11 Daneben sei auch die Lebensqualität wesentlich besser, betonte Kurschat. Eine Organtransplantation sei immer mit einer anschließenden konsequenten Einnahme von Immunsuppressiva – in der Regel Steroide, Mycophenolat, Tacrolimus – verbunden. Ein Indikator für eine ausreichende Langzeit-Immunsuppression sei der Spiegel des jeweiligen Medikamentes. Eine Studie zeigte z. B., dass zu niedrige Spiegel des Calcineurininhibitors (CNI) Tacrolimus zu einem verminderten Transplantatüberleben führten.12

Viele Faktoren beeinflussen den Tacrolimus-Metabolismus

Tacrolimus (Tac) ist die leitliniengemäße Standard-Immunsuppression nach Nierentransplantation, jedoch trotz hoher Effektivität oft schwer steuerbar aufgrund des engen therapeutischen Fensters. Wird dieses überschritten, steigt das Risiko für CNI-assoziierte Nebenwirkungen wie Tremor und Nephrotoxizität, bei Unterdosierung drohen Abstoßungsreaktionen. Zudem gibt es eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität des Tac-Metabolismus, der durch Faktoren wie u. a. Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und individuelle Genpolymorphismen von Cytochrom-P450-Enzymen beeinflusst wird.13 Der Wirkstoffspiegel von Tac im Blut sei auch von beeinflussbaren Faktoren, wie Adhärenz und Ernährung, abhängig, erklärte Kurschat.14 Bei der Adhärenz sei zu beobachten, dass sie direkt nach der Transplantation zunächst meist hoch sei, im Lauf der Zeit aber abnehme.15 Nonadhärenz stelle daher ein großes Problem dar. Laut Kurschat werde das Adhärenzverhalten in der Regel vor allem von drei Faktoren beeinflusst: Einnahmehäufigkeit, Tageszeit der Einnahme und Komplexität des Dosierungsschemas.

Potenzielle Vorteile von MeltDose®-Tacrolimus

Tacrolimus steht in unterschiedlichen Formulierungen zur Verfügung: mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR-Tac; IR: Immediate Release) zur 2-mal täglichen Einnahme sowie mit retardierter Wirkstofffreisetzung (PR-Tac; PR: Prolonged Release) zur 1-mal täglichen Einnahme. Mithilfe der MeltDose®-Technologie wurde das Retard-Tac-Präparat Envarsus® entwickelt, bei dem es erst relativ spät im Dünndarm zur Freisetzung des Wirkstoffs komme, erklärte Kurschat. Durch die veränderte Galenik von MeltDose®-Tac ergäben sich einige pharmakokinetische Besonderheiten, so Kurschat weiter. Im Vergleich zu herkömmlichen Tac-Präparaten verfügt MeltDose®-Tac über eine höhere Bioverfügbarkeit und ein insgesamt stabiles, flacheres pharmakokinetisches (PK) Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln. Zudem weist MeltDose®Tac eine geringere Fluktuation des Wirkstoffspiegels über 24 Stunden auf.2,16

Eine Studie16 zeigte zudem, dass mit MeltDose®-Tac eine Dosiseinsparung gegenüber IR-Tac bzw. PR-Tac von 30 % bzw. 36 % – bei gleicher Wirkstoffexposition – erzielt werden kann. Die geringere für das Erreichen des Zielspiegels notwendige Dosis bei MeltDose®-Tac könne möglicherweise Einfluss auf die Neurotoxizität haben, erklärte Kurschat. So hätten Studien nach Umstellung von Tac mit herkömmlicher Wirkstofffreisetzung auf MeltDose®-Tac eine signifikante Tremorreduktion gezeigt.17,18 Möglicherweise sei zudem bei MeltDose®-Tac die Nephrotoxizität geringer. In einer Beobachtungsstudie19 mit lebertransplantierten Patienten sei es bereits 6 Monate nach Umstellung auf MeltDose®-Tac zu einer signifikanten Erholung der Nierenfunktion gekommen, während sich unter Tac-Therapie mit herkömmlicher Galenik ab dem 9. Monat die Nierenfunktion verschlechtert habe. Ein weiterer potenzieller Vorteil von MeltDose®-Tac sei, dass Interaktionen mit anderen Medikamenten wie Antimykotika nur in einem wesentlich geringeren Ausmaß – bei gleichzeitig stabileren Wirkstoffspiegeln – beobachtet wurden als bei herkömmlichen Tac-Präparaten. Dies lasse sich vermutlich auf den veränderten Resorptionsort von MeltDose®-Tac (distaler vs. proximaler Dünndarm) zurückführen.20

1-mal tägliche Einnahme von Tacrolimus könnte Adhärenz steigern

Insbesondere bei Jugendlichen stelle die Adhärenz nach einer Nierentransplantation bedingt durch die Pubertät und den Wunsch nach Unabhängigkeit eine große Herausforderung dar, fasste Kurschat zusammen. Hier spiele eine gute Transition in die Erwachsenenmedizin wieder eine große Rolle. Wichtig sei es, für den Patienten die individuell optimale Immunsuppression zu finden. Tac-Präparate zur 1-mal täglichen Einnahme – sie sind momentan nur für Patienten ab 18 Jahren zugelassen – könnten vermutlich zu einer Steigerung der Adhärenz führen. MeltDose®-Tac mit seiner höheren Bioverfügbarkeit und dem insgesamt stabilen, flacheren PK-Profil mit niedrigeren Spitzenspiegeln1,16 stelle hier eine gute Therapieoption dar, so Kurschat abschließend.

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Referenzen

1. Fachinformation Envarsus®, Stand Februar 2020
2. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN &data_id=11  (letzter Zugriff März 2021)
3. Elmonem MA et al. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 47
4. Nesterova G, Gahl WA. Pediatr Nephrol 2008; 23(6): 863-878
5. Gahl WA et al. N Engl J Med 2002; 347(2): 111-121
6. Greenbaum LA. Supplement to Internal Medicine News 2015
7. Ariceta G et al. Nefrologia 2015; 35(3): 304-321
8. Wilmer MJ et al. Pediatr Nephrol 2011; 26: 205-215
9. Brodin-Sartorius A et al. Kidney Int 2012; 81(2): 179-189
10. Fachinformation Procysbi®, Stand September 2019
11. Levey AS et al. Am J Kidney Dis 1998; 32(5): 853-906
12. CTS Collaborative Transplant Study, Newsletter 1:2014;   https://ctstransplant.org/public/newsletters/2014/pdf/2014-1.pdf (letzter Zugriff   März 2021)
13. Schütte-Nütgen K et al. Curr Drug Metab 2018; 19(4): 342-350
14. Kuypers DRJ et al. Clin Pharmacol Ther 2020; 107(2): 347-358
15. De Geest S et al. Transpl Int 2014; 27(7): 657-666
16. Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17: 432-442
17. Langone A et al. Clin Transplant 2015; 29: 796-805
18. Sánchez Fructoso A et al. Clin Transplant 2020; 34(1): e13767
19. von Einsiedel J et al. J Clin Med 2020; 9(6): 1654. doi: 10.3390/jcm9061654
20. Huppertz A et al. Clin Pharmacol Ther 2019; 106(6): 1290-1298

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Quelle: Chiesi GmbH, 16.04.2021 (tB).