Konferenzbericht

Aktuelle Daten aus der Hämatologie vom ASH 2020

 

München (2. Februar 2021) — Der 62. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) wurde aufgrund der Covid-19-Pandemie vom 08. bis 11. Dezember 2020 virtuell durchgeführt. Im Nachgang diskutierten ausgewiesene deutsche Experten, moderiert von Prof. Dr. med. Martin Dreyling, München, wichtige Studiendaten in kompakter Form im Rahmen des virtuellen Münchener Fachpresse-Workshops.

 

Update AML – PD Dr. med. Thomas Schroeder, Düsseldorf

Magrolimab und Azacitidin für unfitte AML Patienten

Für ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), für die eine intensive Chemotherapie nicht geeignet ist, konnte in der VIALE-E-Studie die Kombination aus Azacitidin und dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber alleiniger Azacitidin-Therapie gezeigt werden.1 Eine Hochrisikogruppe stellten hier insbesondere Patienten mit TP53-Mutation dar, die unter der Kombination Azacitidin plus Venetoclax niedrigere Remissionsraten erreichten, erläuterte PD Dr. Schroeder.

Anlässlich des ASH 2020 wurden in diesem Zusammenhang neue Daten zu Azacitidin in Kombination mit dem anti-CD47 Antikörper Magrolimab als Erstlinientherapie für unfitte AMLPatienten vorgestellt.2 Magrolimab ist ein monoklonaler Antikörper und führt durch Bindung des anti-phagozytären Checkpointmoleküls CD47 zu einer Reaktivierung der Phagozytose von Tumorzellen durch Makrophagen. „Der Blick in die Patientencharakteristik der Studie zeigt, dass überwiegend ältere Patienten mit ungünstiger Zytogenetik eingeschlossen wurden, darunter 73 % mit einer TP53-Mutation“, informierte Schroeder. Die Phase-Ib Studie beobachtete hohe Ansprechraten (ORR 63 %) sowie Remissionsraten (CR 42 %), die sich auch über die Subgruppe mit TP53-Mutation (ORR 69 % und CR 45 %) erstreckten. Auch die vorläufige Auswertung des medianen Gesamtüberlebens zeigte vielversprechende Ergebnisse für Patienten mit (12,9 Monate) und ohne TP53-Mutation (18,9 Monate). „Dabei war die Therapie gut verträglich und zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie die Kombination Azacitidin und Venetoclax. Eine Besonderheit von Magrolimab stellt zwar die ‚On-Target‘Anämie durch Bindung an CD47-positiver Erythrozyten dar, jedoch war auch diese in der Mehrzahl der Fälle nur vorrübergehend“, so Schroeder. „Insgesamt ist die Kombinationstherapie aus Magrolimab und Azacitidin ein vielversprechender Ansatz, insbesondere für Hochrisikopatienten mit TP53-Mutation, und wir erwarten daher mit Spannung die Ergebnisse einer zukünftigen Phase-III-Studie.“

 

Zweite Induktion bei gutem Ansprechen? Die DaunoDouble-Studie

Bei gutem Allgemeinzustand wird bei AML-Patienten aus Tradition häufig eine doppelte Induktionschemotherapie bestehend aus zwei aufeinanderfolgenden Zyklen Cytarabin plus einem Anthrazyklin durchgeführt, allerdings ist der Nutzen einer zweiten Induktion bei Patienten mit initial gutem Ansprechen nicht ausreichend untersucht. In der beim ASH vorgestellten DaunoDouble-Studie erhielten Patienten mit neu diagnostizierter AML, die nach initialer Induktionstherapie an Tag 15 einen Blastenanteil unter 5 % aufwiesen, entweder eine erneuten Zyklus aus Cytarabin plus Daunorubicin oder keine weitere Induktion.3 „Die Interimsanalyse der Studie zeigte eine um lediglich 3 % geringere Rate an kompletten Remissionen in der Gruppe mit doppelter Induktionschemotherapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit frühem Ansprechen eine zweiten Induktion nicht erforderlich zu sein scheint“, schlussfolgerte Schroeder.

 

QUAZAR AML-001: Azacitidin-Dosiseskalation in der Rezidivsituation

Auch für Patienten mit rezidivierter AML gibt es neue Erkenntnisse. Hierzu stellte Schroeder die neuesten Ergebnisse der QUAZAR AML-001-Studie vor, in der die Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) bei AML-Patienten im ersten Rezidiv untersucht wurde.4 Nach initialer erfolgreicher Induktion erhielten Patienten entweder eine zweiwöchige orale Erhaltungstherapie mit Azacitidin (AZA) oder ein Placebo, mit optional folgender Dosiseskalation im Falle eines Rezidivs mit 5-15 % Blastenanteil. Die dreiwöchige Dosiseskalation mit Azacitidin zeigte eine nicht-signifikante Verlängerung des medianen Überlebens (HR 0,66; p = 0,073) und bewirkte bei 23 % der AZA-vorbehandelten Patienten und auch bei 11% der Patienten in der Placebogruppe eine erneute Remission. „Für den klinischen Alltag bedeutet das, dass die Dosiseskalation insbesondere bei langsamen Blastenanstieg eine Therapieoption sein kann“, fasste Schroeder zusammen. „Darüber hinaus belegte eine parallel durchgeführte Untersuchung keinen Unterschied in der Lebensqualität zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe.“5

 

Neues zum EPO-refraktären MDS 

Außerdem präsentierte Schroeder neue Studienergebnisse zu den myelodysplastischen Syndromen (MDS). Die Standardtherapie der MDS besteht traditionell in der Erythropoese -Stimulation, allerdings sprechen insbesondere Patienten mit hohem Erythropoetin-(EPO)Spiegel und vermehrtem Transfusionsbedarf nur schlecht auf die Therapie an. Ein neuer Ansatz ist hier das Fusionsprotein Luspatercept, welches durch Bindung von Liganden der TGF-β-Familie die SMAD2/3-vermittete Hemmung der Erythropoese aufhebt.6 Die Phase-IIIStudie MEDALIST untersuchte die Wirksamkeit von Luspatercept bei 229 Patienten mit refraktärem MDS oder niedriger Wahrscheinlichkeit auf Therapieansprechen.7 Als primärer und sekundärer Endpunkt wurde die Transfusionsfreiheit über acht Wochen innerhalb eines 24- bzw. 48-wöchigen Beobachtungszeitraum festgelegt. Luspatercept führte bei 38 % der Patienten zu einer länger als acht Wochen andauernden Unabhängigkeit von Transfusionen, während dies in der Placebogruppe nur bei 13 % gelang (p < 0,0001). „Die geringere Anzahl an Transfusionen hatte allerdings keinen Effekt auf die Lebensqualität der Patienten: Obwohl diese zu Beginn der Studie eine im Vergleich zu anderen onkologischen Patienten deutlich reduzierte Lebensqualität aufwiesen, konnte sie im Luspatercept-Arm nicht klinisch relevant verbessert werden. Mögliche Gründe könnten hier die nur geringe Hb-Elevation sowie die nur kurz anhaltende Transfusionsfreiheit in der Studie sein“, resümierte Schroeder.8

Ein weiteres innovatives Konzept in der Behandlung von MDS-Patienten mit geringem Ansprechen auf Erythropoetin stellt der „First-in-Class“-Telomerase-Inhibitor Imetelstat dar, welcher sich die erhöhte Telomerase-Aktivität beim MDS zunutze macht. Die laufende PhaseII/III-Studie IMerge untersucht den Effekt von Imetelstat auf die Transfusionsbedürftigkeit, wozu beim ASH neue Daten der Phase-II präsentiert wurden.9 „Unter Imetelstat zeigten 48 % der Patienten eine mehr als achtwöchige Transfusionsfreiheit mit einer medianen Dauer von 20 Monaten und fast ein Drittel der Patienten war sogar über ein Jahr transfusionsfrei. Dabei war die Substanz relativ gut verträglich, es traten vor allem reversible Thrombo- und Neutropenien auf. Interessanterweise wurde auch bei einigen Patienten eine Remission beobachtet, was eine krankheitsmodifizierende Aktivität der Substanz suggeriert.“, erläuterte Schroeder. „Insgesamt sind das vielversprechende Daten und wir sind gespannt auf die Ergebnisse des Phase-III-Teils der Studie, in dem die Effektivität von Imetelstat Placebokontrolliert untersucht werden wird.“

 

Pevonedistat für MDS-Patienten mit hohem Risiko

Schließlich stellte Schroeder auch neue Daten für das MDS mit höherem Risiko vor (IPSS-R risk > 3). Die randomisierte globale multizentrische Phase-II-Studie NCT02610777 untersuchte die Kombination Pevonedistat plus Azacitidin im Vergleich zu Azacitidin-Monotherapie bei 67 Hochrisiko-MDS-Patienten, sowie CML- und AML-Patienten.10 Pevonedistat inhibiert das NEDD8-aktivierende Enzym und führt über eine Unterbrechung des Zellzyklus zur Apoptose der Tumorzellen. Der initiale primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS), allerdings wurde sie im Verlauf auch für die Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) gepowert. Die Kombination Pevonedistat plus Azacitidin zeigte ein signifikant überlegenes EFS (20,2 vs. 14,8 Monate, p = 0,045) über alle Patientengruppen und konnte insbesondere bei Hochrisiko-MDS-Patienten überzeugen (n=26; HR 0,47; 95 % KI: 0,19 – 1,18). „Aufgrund der geringen Fallzahl zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben. Dennoch ist die Studie ein positives Signal, insbesondere da auch ein höheres und deutlich länger anhaltendes Ansprechen unter der Pevonedistat-haltigen Therapie beobachtet wurde. Gleichzeitig zeigten sich eine geringere Rate therapiebedingter Nebenwirkungen und eine vermehrte Unabhängigkeit von Transfusionen unter Pevonedistat. „Daher wäre eine Re-Evaluation der Studie mit einer größeren Fallzahl sicherlich interessant“, schlussfolgerte Schroeder.

 

Update CML – Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus, Jena

Die Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib zählt zu den großen Erfolgsgeschichten der Hämato-Onkologie und verwandelte die chronische myeloische Leukämie (CML) von einer stets tödlich verlaufende in eine chronische Erkrankung, wie Prof. Hochhaus eingangs ausführte. Heutzutage stehen neben Imatinib allein in der Erstlinie drei weitere TKI zur Auswahl, deren gemeinsames Wirkprinzip die Hemmung der konstitutiv aktiven Tyrosinkinase BCR-ABL1 durch Blockierung einer ATP-Bindungsstelle ist. Mutationen in diesem Bereich oder auch primäre Unverträglichkeiten erfordern einen Substanzwechsel, bei erneuter Resistenz bleibt oft nur noch die allogene Stammzelltransplantation als TherapieOption.

 

ASCEMBL: Asciminib versus Bosutinib bei TKI-refraktären Patienten

Eine neuartige Form der Tyrosinkinase-Inhibition bietet Asciminib, ein sogenannter STAMP-Inhibitor, der anders als konventionelle Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) an die MyristatBindungsstelle von BCR-ABL1 bindet.11 „In einer Phase-I-Studie erwies sich Asciminib wirksam bei Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegen herkömmliche TKI. Insbesondere zeigte sich auch ein Ansprechen bei Vorliegen einer BCR-ABL-T315I-Mutation, einer der häufigsten Resistenzmutationen, bei der bisher nur das kardiovaskulär risikoreiche Ponatinib effektiv wirkte“, informiert Hochhaus.12,13 Hierzu wurde anlässlich des ASH neue Ergebnisse einer Phase-I-Studie publiziert, welche den STAMP-Inhibitor in einem fortgeschrittenen Patientenkollektiv mit T315I-Mutation untersuchte.14 Die AsciminibMonotherapie zeigte hier ein günstiges Sicherheitsprofil und eine gute klinische Effektivität, so wurde bei mehr als der Hälfte der T315I-mutierten Patienten ein langanhaltendes Ansprechen beobachtet. „Bei CML-Patienten, die bereits mit mehr als zwei TKI therapiert wurden, war bisher nur Bosutinib klinisch effektiv“, so Hochhaus, „In der multizentrischen Phase-III-Studie ASCEMBL evaluierten wir nun Bosutinib im Vergleich zu Asciminib bei Patienten mit Unverträglichkeit oder Resistenz gegen mindestens zwei vorherige TKI.“15 Insgesamt 233 Patienten erhielten nach 2:1 Randomisierung entweder zweimal täglich 40 mg Asciminib oder einmal täglich 500 mg Bosutinib. Als primärer Endpunkt wurde das gute molekulare Ansprechen (MMR) nach 24 Wochen festgelegt. Die Patienten zeigten unter Asciminib ein signifikant überlegenes MMR (25,5 % vs. 13,2 %, p = 0,029) sowie ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie als unter Bosutinib (mediane Zeit bis MMR; 12,7 Wochen vs. 14,3 Wochen). Darüber hinaus wurde nach 24 Wochen eine höhere Rate an vollständigen zytogenetischen Remissionen beobachtet (40,8 % vs. 24,2 %). „Die Überlegenheit von Asciminib erstreckte sich über alle Subgruppen, insbesondere profitierten auch stark vorbehandelte Patienten mit mehr als drei TKI in der Vorgeschichte und Therapieversagen. Darüber hinaus wurden unter Asciminib weniger schwere Nebenwirkungen und eine geringere Anzahl an nebenwirkungsassoziierten Therapieabbrüchen beobachtet. Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse der Studie den Einsatz von Asciminib als neue Behandlungsoption bei CML, insbesondere bei Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mehr als zwei TKI“, resümierte Hochhaus. „Wir erwarten mit Spannung die Ergebnisse der laufenden PhaseII-Studie FASCINATION, die Asciminib in Kombination mit herkömmlichen TKI in der Erstlinientherapie evaluiert.“

 

Update CLL – Prof. Dr. med. Clemens Wendtner, München

Die Erstlinientherapie der symptomatischen, aktiven chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Vorhandensein genetischer Risikofaktoren wie der TP53-Mutation bzw. – Deletion [del(17p13)], eines komplexen Karyotyps und eines unmutierten IGHV-Status. Prof. Wendtner erläuterte, dass die CLL14-Studie die Kombination aus dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab als wirksame Therapieoption für Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand etabliert hat, da diese der Chemoimmuntherapie aus Chlorambucil plus Obinutuzumab überlegen war.16 Beim ASH 2020 wurden nun neue Daten hinsichtlich der minimalen Resterkrankung (MRD) unter der zielgerichteten Kombinationstherapie vorgestellt.17 Die Langzeitdaten der CLL14-Studie zeigen eine geringere MRD unter Venetoclax plus Obinutuzumab, die bis zum Ende der Therapie anhielt. Gleichzeitig wurde unter der Kombination eine geringere Wachstumsrate der malignen Zellklone berechnet. Die anhaltende Remission spiegelte sich auch im Langzeitüberleben wider: Das 4-Jahre-PFS betrug 74 % unter Venetoclax plus Obinutuzumab im Vergleich zu 35 % unter der Chemoimmuntherapie, wie Wendtner berichtete.

Eine Messung des Therapieerfolgs mittels MRD-Bestimmung erfolgt auch in der Phase-IIStudie CAPTIVATE, die die Kombination aus dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Ibrutinib plus Venetoclax in der Erstlinie untersuchte.18 Eingeschlossen wurden therapienaive Patienten unter 70 Jahren, die nach einer initialen Kombinationstherapie aus Ibrutinib und Venetoclax MRD-abhängig randomisiert wurden. Bei fehlendem Nachweis einer MRD erhielten die Patienten Ibrutinib oder ein Placebo, bei MRD-Positivität Ibrutinib oder die Kombination Ibrutinib plus Venetoclax. Anlässlich des ASH präsentierten die Autoren erste Daten aus der negativen MRD-Kohorte, in der kein Unterschied im krankheitsfreien 1-Jahres-Überleben zwischen Ibrutinib und Placebo beobachtet wurde. „Dies suggeriert, dass bereits der initiale Zyklus aus Ibrutinib plus Venetoclax ausreichte, um eine anhaltende Remission zu erreichen“, so Wendtner.

 

Ibrutinib und Zanubrutinib in der del(17p13)/TP53-mutierten CLL

TP53-Aberrationen zählen zu genetischen Risikofaktoren der CLL und sind mit einem schlechten Therapieansprechen sowie einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert. In diesem Zusammenhang wurde beim ASH eine gepoolte Analyse aus vier klinischen Studien vorgestellt, in der die Effektivität einer Ibrutinib-basierten Erstlinientherapie bei Patienten mit TP53-Mutationen evaluiert wurde.19 Die Analyse umfasste dabei sowohl Studien zur Ibrutinib-Monotherapie als auch zur Kombinationstherapie mit Obinutuzumab oder Rituximab. In der gepoolten Patientenpopulation wurden über einen vierjährigen Zeitraum ein PFS von 79 % und ein OS von 88 % beobachtet. Unterdessen untersuchte die SEQUOIAStudie den neuartigen BTKi Zanubrutinib bei Patienten mit 17p-Deletion und lieferte im Rahmen des ASH ein Update zu Effektivität und Sicherheit.20 „Auch hier zeigt sich ein langanhaltendes Ansprechen mit einem PFS von 88,6 % und OS von 95,1 % über den Beobachtungszeitraum von 18 Monaten bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Das Fazit der neuen Daten lautet: CLL-Patienten mit Hochrisiko profitieren von einer BTKi-basierten Langzeittherapie“, so Wendtner.

 

Neues zur Rezidivtherapie der CLL

Auch für CLL-Patienten in der Rezidivsituation gibt es seit dem ASH 2020 neue Erkenntnisse. „Die Rezidivtherapie der CLL unterscheidet sich je nach gewählter Erstlinie. Vielversprechend sind gegenwärtig nicht-kovalent-bindende BTKi, wie LOXO-305, die möglicherweise auch bei Resistenzmutationen der Bruton-Tyrosinkinase wirksam sind“, informiert Wendtner. Die multizentrische Phase-I/II-Studie BRUIN untersuchte LOXO-305 bei 186 Patienten mit verschiedenen B-Zell-Neoplasien, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten hatten.21 In dem stark vorbehandelten Patientenkollektiv wurde ein gutes Ansprechen beobachtet (ORR 63 %), welches auch die BTKi-vortherapierten Patienten umfasste (ORR 62 %). „Diese Daten machen Hoffnung, dass LOXO-305 Resistenzmutationen der Bruton-Tyrosinkinase überwinden kann. Dabei war die Substanz sehr gut verträglich und es traten nur wenige schwere Nebenwirkungen auf“, war das Fazit von Wendtner.

Ein weiterer Höhepunkt zur CLL vom ASH 2020 war das neueste Update der MURANOStudie, die nach fünfjähriger Laufzeit nun Langzeitdaten zur Therapie mit Venetoclax und Rituximab (VenR) gegenüber Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) CLL präsentierte.22  Die Langzeitdaten zeigen ein überlegenes PFS (53,6 vs. 17,0 Monate; HR 0,19; p < 0,0001) und 5-Jahres OS (82,1 % vs. 62.2 %; HR 0,40; p< 0,0001) unter VenR nach einem medianen Follow-Up von 59 Monaten. „Zusammenfassend sind das sehr ermutigende Daten für Patienten mit  rezidivierender oder refraktärer CLL: Nach 5 Jahren war bei einem Drittel der Patienten kein Progress feststellbar“, so Wendtner. „Interessanterweise korreliert das Überleben mit dem Ausmaß der MRD bei Therapieende und der fehlende Nachweis einer MRD war mit einem verbesserten OS assoziiert. Diese Daten zeigen aber auch, dass durchschnittlich 19 Monate zwischen Therapieende und dem Auftreten einer minimalen Resterkrankung lagen, und weitere 25 Monate bis zum Krankheitsprogress. Für die Praxis bedeutet die lange MRD-Konversionszeit, dass eine frühe MRD-Testung nicht unbedingt für alle Patienten zielführend ist“.

Abschließend präsentierte Wendtner neue Daten vom ASH zur CAR-T-Zelltherapie in der CLL. Die Phase-I-Studie Transcend-CLL-004 evaluierte die Sicherheit und Effektivität des antiCD19 CAR-T-Zellprodukts Lisocabtagene Maraleucel in Kombination mit Ibrutinib bei 19 Patienten mit r/r CLL.23 Die Autoren beobachteten eine akzeptable Sicherheit der Substanz, insbesondere das als Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie gefürchtete

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat nur selten auf. Auch zeigten sich hohe initiale Ansprechraten (ORR) von 95 % in dem stark vorbehandelten Patientenkollektiv, die bei 83 % auch nach 3 Monate noch anhielten. „Insgesamt zeigten die anti-CD19-CARs aber ein weniger langanhaltendes Ansprechen als bei anderen B-Zell-Neoplasien“, resümierte Wendtner.

 

Update Multiples Myelom – Prof. Dr. med. Sebastian Theurich, München 

„Beim Multiplen Myelom (MM) gibt es eine Vielzahl von neuen immuntherapeutischen Ansätzen, die die Therapielandschaft in Zukunft maßgeblich verändern werden. Trotz leichter Verzögerung einiger Zulassungen im Zuge der SARS-CoV-2-Pandemie werden wir zukünftig viele neue Substanzen, wie bispezifische Antikörper oder CAR-T-Zellen, auch bei Patienten mit Multiplen Myelom einsetzen können“, wie Prof. Theurich eingangs ausführte.

 

Anti-CD38-Antikörpern beim rezidivierten oder refraktären MM 

Für Myelom-Patienten besteht ein hoher Bedarf an wirksamen Therapieoptionen bei Versagen der Erstlinientherapie. Hier erzielte in früheren Studien die Kombination aus dem Proteasom-Inhibitor Carfilzomib und dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab vielversprechende Ergebnisse. Die Phase-III-Studie CANDOR untersuchte Daratumumab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (KdD) im Vergleich zu alleinigem Carfilzomib mit Dexamethason (Kd) bei 466 Patienten mit r/r MM.24 Die Autoren stellten im Rahmen des ASH neue Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor, wobei eine Verbesserung des PFS als primärer Endpunkt bereits in vergangenen Interimsanalysen gezeigt worden war (nicht erreicht vs. 15,8 Monate; HR 0,63; p= 0,0027). Die KdD-Gruppe wies weiter ein signifikant überlegenes PFS (28,6 vs. 15,2 Monate; HR 0,59) und eine geringere Rate an PFS-Ereignissen auf (44,9 vs. 55,2 %). Schwere Nebenwirkungen traten in der KdD-Gruppe mit 87 % etwas häufiger auf als in der Kontrollgruppe mit 76 %. Die Verträglichkeit der Therapie mit KdD entsprach dabei den bisher publizierten Ergebnissen zur CANDOR-Studie. „Insgesamt zeigte KdD weiterhin ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil.“, so Theurich. Weiterhin wurde im KdD-Arm eine höhere Rate an kompletten Remissionen (26,9 % vs. 9,7 %) und ein tieferes Ansprechen bezüglich der MRD-Negativität als bei Patienten unter Kd-Therapie beobachtet.25 Dabei beeinflusste eine Lenalidomid-Vorbehandlung oder –Refraktärität die Rate an MRD-negativen Komplettremissionen unter KdD-Therapie nicht. „Zusammenfassend bestätigen die neuen Daten der CANDOR-Studie, dass Daratumumab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason eine effektive Therapie beim r/r MM ist und insbesondere auch bei Lenalidomid-refraktären oder vorbehandelten Patienten wirkt“, resümierte Theurich.

In der Phase-II-Studie IKEMA wurde mit Isatuximab ein weiterer Anti-CD38-Antikörper untersucht, der ebenfalls in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) und im Vergleich zu Kd geprüft wurde.26 Auch hier zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die CD38-blockierende Therapiekombination (medianes PFS nicht erreicht vs. 19,2 Monate; HR 0,53; p = 0,0004). Die Interimsanalyse zeigte außerdem eine klinisch relevante Verbesserung der Ansprechtiefe unter Isa-Kd bei gleichzeitig akzeptablem Verträglichkeitsprofil.  „Die Kombinationstherapie mit Isatuximab könnte eine weitere Lenalidomid-freie Therapieoption für Patienten mit r/r MM darstellen“, so Theurich.

Die Darreichungsform für Antikörper wie Daratumumab wandelt sich zunehmend von der intravenösen zur subkutanen Gabe. Bei gleichem Sicherheitsprofil besteht der Vorteil von subkutanen Formulierungen insbesondere in der kürzeren Verabreichungsdauer und weniger infusionsbedingter Komplikationen. In diesem Zusammenhang wurde beim ASH die Phase-III-Studie APOLLO vorgestellt, die eine subkutane Gabe von Daratumumab und der immunmodulierenden Substanz (IMiD) Pomalidomid gegenüber alleiniger PomalidomidGabe in der Zweitlinientherapie evaluierte.27 Die subkutane Formulierung von Daratumumab plus Pomalidomid reduzierte das Risiko für Progression oder Tod um 37 % gegenüber der alleinigen Pomalidomid-Gabe. Dabei wurden keine neuen Sicherheitsbedenken geäußert. „Darüber hinaus reduziert die kürzere Verabreichungsdauer die Behandlungsbelastung für die Patienten, sodass nun die Zulassung von subkutanem Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid in der EU angestrebt wird“, informierte Theurich.

 

Antikörper-Wirkstoffkonjugate und bispezifische Antikörper bei therapierefraktären Patienten

Des Weiteren wurden im Rahmen des ASH neue Daten zu Antikörper-Wirkstoffkonjugaten vorgestellt. Hierzu zählt Belantamab-Mafodotin, eine Verbindung aus dem zytotoxischen Monomethylauristatin und einem Anti-BCMA-Antikörper, der gegen das auf Plasma- und Myelomzellen exprimierte BCMA gerichtet ist. In einer Phase-I/II-Studie wurde nun erstmals Belantamab-Mafodotin in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason untersucht.28 In dem ausgiebig vorbehandelten Patientenkollektiv mit durchschnittlich drei Vortherapien wurde ein sehr gutes Ansprechen (ORR 86,2 %) beobachtet bei einem medianen Follow-Up von sechs Monaten. „Das Toxizitätsprofil entspricht den erwarteten therapieassoziierten Nebenwirkungen, dabei traten insbesondere ophthalmologische Komplikationen vermehrt auf. Wichtig ist daher eine konsequente augenärztliche Überwachung unter Therapie mit Belantamab-Mafodotin“, schlussfolgerte Theurich.

Eine Therapieoption für stark vorbehandelte Patienten mit r/r MM stellen neuerdings auch die gegen BCMA gerichteten bispezifischen Antikörper (BiTe) dar, welche durch zusätzliche Bindung an CD3 den Kontakt zwischen Myelomzellen und körpereigenen T-Zellen wiederherstellen. Anlässlich des ASH wurden erste Phase-I-Daten zu AMG 701, einem BCMA/CD3-BiTe, bei Patienten mit r/r MM vorgestellt.29 Die Patienten hatten durchschnittlich sechs vorausgegangene Therapielinien und waren zu 93 % bereits mit einem anti-CD38Antikörper behandelt wurden, bei 68 % lag sogar eine dreifache Refraktärität gegen Proteasominhibitoren, IMiDs und anti-CD38-Antikörper vor. Die Phase-I-Studie demonstrierte eine akzeptable Verträglichkeit bei beherrschbaren Nebenwirkungsprofil, wobei am häufigsten hämatologische Nebenwirkungen sowie das CRS auftraten. Bei fast allen Patienten zeigte sich mindestens eine partielle Remission oder besser, und 14 von 17 Patienten wiesen eine bis zum Beobachtungsende anhaltende Remission auf. „Zusammenfassend sind das bemerkenswerte Ansprechraten für ein so stark vorbehandeltes Patientenkollektiv und wir sind gespannt auf den weiteren Verlauf der Studie.“, so Theurich.

Derzeit werden auch BiTes mit neuen Zielstrukturen entwickelt. So richtet sich Talquetamab gegen GPRC5D, ein ausschließlich auf Myelomzellen exprimiertes Antigen, und ist daher möglicherweise mit weniger Toxizität assoziiert.30 Talquetamab wird derzeit in einer Phase-IDosisfindungsstudie untersucht und zeigte bislang ebenfalls gute Ansprechraten (ORR 69 %) in höheren Dosen (405 µg/kg).

 

Update zur CAR-T-Zelltherapie beim MM

Die CAR-T-Zelltherapie ist ein vielversprechender Therapieansatz für viele B-Zell-Neoplasien und spielt zunehmend auch eine Rolle in der Therapie des fortgeschrittenen MM. Anlässlich des ASH wurden neue Daten zu der BCMA-gerichteten Substanz Idecabtagene Vicleucel (Idecel) vorgestellt, die in der Vergangenheit bereits sehr gute Wirksamkeit bei Patienten mit r/r MM zeigte.31 In der Phase-I-Studie CRB-401 wurde Ide-cel im Rahmen einer zweiteiligen Dosiseskalations- und Dosisexpansions-Studie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten hatten, darunter Proteasom-Inhibitoren, IMiDs oder anti-CD38-Antikörper, und refraktär gegenüber der letzten Therapie waren. Insgesamt wurde unter den 62 Patienten eine ORR von 76 % beobachtet, darunter 39 % mit mindestens einer kompletten Remission und 65 % mit Partialansprechen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Neutropenie (92 %), CRS (76 %), Anämie (76 %) und Thrombozytopenie (57 %), dabei wiesen jedoch nur wenige Patienten schwere Nebenwirkungen (> Grad 3) auf . „Bei einem medianen Follow-Up von 14,7 Monaten waren 30 der 37 untersuchten Patienten MRD-negativ. Damit zeigt Ide-cel tiefe und langanhaltende Remissionen trotz der starken Vorbehandlung der Patienten“, so Theurich. „Gleichzeitig waren die Toxizitäten beherrschbar, sodass die Studie ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis für Ide-cel suggeriert.“

Auch die Autoren der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 präsentierten anlässlich des ASH ein Update.32 CARTITUDE-1 evaluierte die Therapie mit Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), das sich ebenfalls gegen BCMA richtet. Es wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten hatten oder doppelt therapieresistent gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und einem IMiD waren. Das Gesamtansprechen (ORR) unter cilta-cel betrug 94,8 % und 55,7 % der Patienten erreichten eine komplette Remission (CR). Dabei wurde die mediane Ansprechdauer nicht erreicht und bei 94,2 % der Patienten lag zum Ende der Auswertung eine MRD-Negativität vor. „Beim Sicherheitsprofil gab es dabei keine neuen Aspekte, allerdings ist auf das teilweise verspätete Auftreten eines CRS zu achten. Interessanterweise zeigt sich in dieser Studie deutlich weniger Neurotoxizität als in der CD19gerichteten CAR-T-Zelltherapie, was eine insgesamt bessere Verträglichkeit der anti-BCMACARs suggeriert. Zusammenfassend zeigte die CARTITUDE-1-Studie ein frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen, das bereits durch eine einzige niedrig dosierte Infusion von cita-cel erreicht wird“, schlussfolgerte Theurich.

 

Update Indolente Lymphome/ Breaking News vom ASH 2020: Prof. Dr. med. Martin  Dreyling, München

Abschließend gab Prof. Dreyling einen Überblick über Neuigkeiten vom ASH in der Therapie der indolenten Lymphome, deren Prognose sich in den letzten Jahren durch den Einsatz von modernen Immuno-Chemotherapien entschieden verbessert hat.

 

Bortezomib in der Erstlinientherapie des Morbus Waldenström

Der Morbus Waldenström zählt zu den seltenen indolenten Lymphomen und ist definiert als ein lymphoplasmozytisches Lymphom mit monoklonale IgM-Gammopathie. In der Erstlinientherapie kommen in Deutschland vor allem Rituximab plus Bendamustin zum Einsatz. Beim ASH wurde nun Daten zur Wirksamkeit des Proteasom-Inhibitors Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, Rituximab und Cyclophosphamid (DRC) vorgestellt (B-DRC).33 Die Erstlinientherapie mit B-DRC war gut verträglich und induzierte hohe Ansprechraten, jedoch konnte kein signifikanter Unterschied im PFS nach 24 Monaten beobachtet werden (81 % vs. 73 %, p = 0,32). „Allerdings weist das DRC-Regime eine exzellente Verträglichkeit bei guter Wirksamkeit auf, so dass damit eine neue Behandlungsoption speziell für ältere Patienten bestätigt wird“, so Dreyling.

 

CAR-T-Zelltherapie und bispezifische Antikörper beim fortgeschrittenen follikulären Lymphom

Das follikuläre Lymphom ist das häufigste indolente Lymphom und wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Ätiologisch findet sich bei 90 % der Patienten die Translokation t(14,18) mit Überexpression von BCL-2. Oft zeigt sich auch noch im Rezidiv ein Ansprechen auf die Therapie, jedoch ist vor allem der frühe Krankheitsprogress mit einem schlechteren Überleben assoziiert.34 „Für diese Patienten bietet die CAR-T-Zelltherapie nun eine Aussicht auf Heilung. Die ZUMA-5-Studie untersuchte das anti-CD19 CAR-T-Zellprodukt Axicabtagene Ciloleucel bei Patienten mit indolenten Lymphomen. In dem stark vortherapierten Patientenkollektiv zeigten sich sehr hohe Ansprechraten und ein 1-JahresÜberleben von 93 %. Interessant war auch das nur seltene Auftreten von CRS vor allem bei den follikulären Lymphomen, was speziell bei der Therapie indolenter Lymphome ein wichtiger Aspekt ist. 35 „Insgesamt sind die Daten zu CAR-T-Zellen sehr vielversprechend und es bleibt abzuwarten, ob sich das verbesserte Überleben auch in Langzeitstudien bestätigt.“, resümierte Dreyling.

Eine weitere neue Therapieoption für das fortgeschrittene follikuläre Lymphom stellen bispezifische Antikörper dar. Der CD20/CD3-BiTe Mosunetuzumab wurde unlängst in einer Phase-I-Studie untersucht und zeigte hier hohe Ansprechraten (ORR 68 %) und ein langes PFS (11,8 Monate) bei insgesamt akzeptabler Toxizität.36 Eine weitere Studie untersuchte Odronextamab, ebenfalls ein CD20/CD3-BiTe, der ein vergleichbar gutes Ansprechen und insbesondere nur sehr wenig schweren Nebenwirkungen verursachte.37 „Das Toxizitätsprofil ist wirklich sehr mild, sodass auch hier eine Therapie im ambulanten Bereich erwogen werden könnte. Das Fazit der neuen Daten lautet: CAR-T-Zellen führen zu einem etwas besseren Ansprechen als BiTes, diese sind dafür im klinischen Einsatz unkomplizierter und bieten einen „off-the-shelf“-Ansatz,“ schlussfolgerte Dreyling.

 

Das Mantelzell-Lymphom: LOXO-305 und CAR-T-Zellen in der Rezidivtherapie

Abschließend gab Dreyling einen kurzen Überblick über Neuigkeiten in der Therapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL). „Hierbei handelt es sich um eine sehr heterogene Erkrankung, die trotz der Klassifikation als niedrigmalignes Lymphom klinisch oft aggressiv verläuft. Im Falle eines Rezidivs kommen dabei zunehmend zielgerichtete Therapien zum Einsatz“, informiert Dreyling. Speziell bei Frührezidiven (POD 24) stellt der BTK-Inhibitor den bevorzugten Therapiestandard dar, anschließende Rezidive zeichnen sich jedoch durch einen sehr aggressiven Verlauf aus. In der Phase-I/II-Studie BRUIN wurde der nicht-kovalentbindende BTKi LOXO-305 unter anderem in 38 MCL-Patienten mit Progress unter BTKInhibitoren MCL evaluiert.38 LOXO-305 führte bei mehr als der Hälfte der schwer vorbehandelten Patienten zu einem anhaltendem Ansprechen und wurde dabei sehr gut vertragen, einzelne schwere Nebenwirkungen (Grad > 3) traten bei weniger als 1 % auf. Auch CAR-T-Zellen erwiesen sich als wirksam in der Therapie des progredienten MCL nach BTKInhibition. Beim ASH wurde ein Update einer multizentrischen Studie zu KTE-X19, einem gegen CD19-gerichtetem CAR-T-Zellprodukt, präsentiert.39 Auch hier zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen auf die zellbasierte Therapie (ORR 92 %), welches bei 48 % der Patienten nach einem medianen Follow-Up von 17,5 Monaten anhielt. Das mediane PFS und OS wurden im  Beobachtungszeitraum nicht erreicht. „Das sind erstaunliche Ergebnisse für Patienten mit so fortgeschrittener Erkrankung, die früher im Durchschnitt nur wenige Monate überlebten“, resümierte Dreyling. „Aus meiner Sicht sind sowohl LOXO-305 als auch CAR-T-Zellen so wirksam, dass beide bald zum Therapiestandard des fortgeschrittenen Mantelzell-Lymphoms gehören sollten.“

Autorin: Eva Ortner, München 

 

 

Gemeinsame Sponsoren

  • AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG,
  • Celgene GmbH ein Unternehmen von Bristol Myers
  • Squibb,
  • GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG und Novartis Pharma GmbH

 

 

Literatur 

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  39. Wang M et al., ASH 2020, abstract #1120

 


Quelle: Virtueller Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH und der DP-Medsystems AG am 16.12.2020 (tB).

 

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