43. Münchener Fachpresse-Workshop

Biosimilars, neue Daten zum Lungenkarzinom und Immunglobulinsubstitution in der Hämato-Onkologie

 

München (8. November 2018) — Das 43. Münchener Fachpresseworkshop der POMME-med wartete mit einem breiten Themenspektrum auf, vom Stellenwert biosimilarer Wirkstoffe über neue Therapietrends beim fortgeschrittenen NSCLC bis zur Wertigkeit der Immunglobulinsubstitution bei sekundären Immundefekten in der Onkologie. Mit der neuen Wirkstoffgruppe der Biosimilars beschäftigten sich gleich zwei Vorträge: Prof. Dr. Theodor Dingermann, Frankfurt, erläuterte das Entwicklungs- und Zulassungsverfahren für biosimilares Heparin am Beispiel von Enoxaparin BECAT®, während Dr. Karsten Roth, München, das entsprechende Prozedere für einen Biosimilar-Kandidaten für pegyliertes G-CSF (B12019) darlegte. Beide Referenten hoben die Äquivalenz von Biosimilars zu den jeweiligen Referenzarzneimitteln hervor und erklärten, dass dies auf die strengen Zulassungsregularien zurückzuführen sei. Dr. med. Karl-Matthias Deppermann, Düsseldorf, präsentierte Highlights der großen Kongresse ESMO und WCLC zum Lungenkarzinom, mit Fokus auf dem fortgeschrittenen NSCLC. Als zukunftsträchtige Therapien für die metastasierte Situation zeichnen sich laut Deppermann kombinierte Regime aus Immuntherapie und Chemotherapie ab, z.B. mit Carboplatin und nab-Paclitaxel (Abraxane®) als Chemotherapiekomponente. Der Stellenwert der Immunglobulinsubstitution bei onkologischen Patienten mit sekundären Immundefekten war Thema des Vortrags von Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus, München. Neuen Studiendaten zufolge kann bei solchen Patienten durch die therapeutische Gabe von Immunglobulinen eine deutliche Minderung der Rate schwerer bakterieller Infektionen erzielt werden. Dabei rücke die subkutane Verabreichung von Immunglobulinen – z.B. als Hyaluronidaseunterstützte subkutane Therapie (HyQvia®) – aufgrund ihres günstigen Nebenwirkungsprofils und der größeren Flexibilität zunehmend in den Fokus.

 

Biosimilars – keine Arzneimittel zweiter Klasse

Die Entwicklung von biosimilaren Wirkstoffen hat in den vergangenen Jahren an Fahrt aufgenommen. Biosimilars sind kostengünstigere Alternativen zu biotechnologisch hergestellten innovativen Arzneimitteln, die nach Ablauf der Patentzeit des Originalwirkstoffs zugelassen werden. Wie Prof. Dingermann erklärte, gebe es zwischen Biosimilars und innovativen Arzneimitteln einen „fundamentalen Unterschied“ im Zulassungsverfahren, was bei Entscheidungsträgern in der Patientenversorgung mitunter zu einer mangelnden Akzeptanz dieser Produkte führe. Diese Vorbehalte seien jedoch nicht angebracht, betonte der Pharmazeut. Vielmehr gelte es, der „Zulassung“ eines Medikaments mehr Vertrauen zu schenken, denn diese erfolge in Europa „auf der Basis knallharter Evaluation“ und sei damit eine Garantie in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität.

Die Prüfung eines biosimilaren Arzneimittels durch die regulatorischen Behörden ziele auf den Nachweis der Äquivalenz zum Referenzwirkstoff ab, die sowohl auf der molekularen Ebene als auch in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit gegeben sein muss. Am Beispiel des Enoxaparin BECAT®, das seit 2017 als biosimilares niedermolekulares Heparin in der EU verfügbar ist, erläuterte Dingermann das Zulassungsprozedere für biosimilare Wirkstoffe.

 

Biosimilares Enoxaparin – Stufenweiser Ansatz zur Zulassung

Enoxaparin BECAT® wurde nach Artikel 10(4) Richtlinie 2001/83/EC (Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel)1 sowie der Richtlinie „Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medical products containing low-molecular-weight heparins“2 zugelassen. Als Referenzarznei diente das niedermolekulare Heparin-Präparat Clexane®. Die Zulassung des biosimilaren Enoxaparins basiert auf einem dezentralen Verfahren, in dem Deutschland als reference member state (RMS) fungierte. Beide Präparate sind nun für die gleichen Indikationen zugelassen, zudem ist der Wortlaut der Summary of Product Characteristics (SmPC) identisch für Enoxaparin BECAT® und Clexane®. Diese Übereinstimmung zeige, dass die Regulatoren die beiden Wirkstoffe als gleichwertig einschätzen, so der Experte.

Die therapeutische Äquivalenz der beiden Wirkstoffe wurde in einem stufenweisen Verfahren belegt. Die Basis der zugrundeliegenden Untersuchungen ist die minutiöse physikalischchemische Charakterisierung des Ausgangsmaterials in enger Anlehnung an die Referenzsubstanz. Gelinge es, mit den Methoden der Bioanalyse eine möglichst genaue „Kopie“ des Originals herzustellen, seien alle weiteren Tests – biologische Charakterisierung, nicht-klinische und klinische Studien im Head-to-head-Vergleich – im Grunde konfirmatorischer Natur. Zur endgültigen Bewertung wird die Gesamtheit der durchgeführten Tests herangezogen.

Enoxaparin BECAT® und das Referenzprodukt werden nach dem gleichen Herkunfts- und Fraktionierungsprozess hergestellt. Dies verleiht Enoxaparin BECAT® eine strukturelle Äquivalenz zum Referenzprodukt, die sich in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Testsystemen in einer vergleichbaren biologischen Aktivität niederschlug – so etwa in Bezug auf die gerinnungshemmende Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität als Hauptwirkprinzip von Enoxaparin. Auch in der Sicherheitstestung – etwa im Hinblick auf Immunogenität – zeigten sich keine Unterschiede zum Referenzprodukt.

 

Bioäquivalenz zu Referenzprodukt in klinischer Doppelblindstudie belegt

Konventionelle Pharmakokinetik-Studien können für niedermolekulare Heparine aufgrund der Heterogenität ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften nicht durchgeführt werden, erklärte Dingermann. Daher muss ein niedermolekulares Heparin-Biosimilar Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt auf der Basis seiner pharmakodynamischen Eigenschaften belegen. Dies erfolgt gemäß der Richtlinie „Guideline on Non-clinical and clinical development of similar biological products containing low-molecular-weight heparins” (EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007 Rev. 1, vom 17. Januar 2013).

Dieser Beleg wurde mit der Study of Pharmacodynamic Equivalence (ROV-RO20-2015-01) erbracht.3 In dieser doppelblinden, Einzeldosis-, two-way Crossover-Bioäquivalenzstudie wurden 46 Probanden im Alter von 18 bis 44 Jahren für den Erhalt von biosimilarem Enoxaparin (100 mg/ml) 100 mg des Herstellers ROVIoder von Clexane® (100 mg/ml) 100 mg randomisiert, die jeweils subkutan appliziert wurden. Nach einer Wartezeit von 1 Woche wurde in beiden Gruppen auf das jeweils andere Medikament gewechselt.

Enoxaparin BECAT® erwies sich gegenüber dem Referenzprodukt in allen primären (Anti-Xa und Anti-IIa-Aktivität) und sekundären (Verhältnis von Anti-Xa zu Anti-IIa- und TFPI-Aktivität) Parametern der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik als äquivalent. Darüber hinaus waren die allgemeinen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile beider Arzneimittel ähnlich. Die Zulassung, die aufgrund dieser Resultate erfolgte, zeige ganz deutlich, dass es sich bei Biosimilars keineswegs um „Medizin zweiter Klasse“ handelt, sondern vielmehr um herausragende Medikamente mit nachgewiesener Effektivität und Sicherheit, die einen wichtigen Beitrag zur Entlastung des Gesundheitssystems leisten können.

 

Biosimilares pegyliertes G-CSF für die onkologische Supportivtherapie

Biosimilare Arzneimittel befinden sich in vielen medizinischen Fachdisziplinen auf dem Vormarsch, so auch in der onkologischen Supportivtherapie. Im Kontext supportiver Maßnahmen bei onkologischen Patienten spielt die G-CSF-Prophylaxe zur Vermeidung der febrilen Neutropenie (FN) – etwa bei der Verabreichung aggressiver Chemotherapien – eine wichtige Rolle.4,5 So empfehlen die EORTC- und ESMO-Guidelines eine Prophylaxe mit GCSF immer dann, wenn das individuelle FN-Risiko des Patienten bei mindestens 20% liegt.4,5,6 Für die G-CSF-Prophylaxe stehen der Wirkstoff Filgrastim und dessen pegylierte Form Pegfilgrastim zur Verfügung. Durch Pegylierung von Filgrastim, d.h. Kopplung an ein Zuckermolekül, wird dessen Verweildauer in der Zirkulation verlängert, sodass Pegfilgrastim als einzelne s.c.-Injektion pro Chemotherapiezyklus verabreicht werden kann.7 Im Gegensatz dazu ist für Filgrastim die tägliche Gabe nach Beendigung der zytotoxischen Chemotherapie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl vorgesehen.8

Mit einem Biosimilar-Kandidaten für Pegfilgrastim (Neulasta®) – namentlich der Substanz B12019 des kürzlich von Mundipharma übernommenen Münchener Entwicklungsunternehmens Cinfa Biotech – beschäftigte sich der Vortrag von Dr. Karsten Roth. Roth, der bei Cinfa Biotech als Director Clinical Operations and Pharmacovigilance fungiert, hob wie schon sein Vorredner die Bedeutung einer genauen Charakterisierung des Referenzprodukts für die Biosimilar-Entwicklung hervor. Mit den heute verfügbaren bioanalytischen Möglichkeiten gelinge es, ein Qualitätsprofil mit klaren Ober- und Untergrenzen zu definieren, innerhalb derer das Zielprodukt liegen muss. Dies sei für das biosimilare Pegfilgrastim in zahlreichen Assays belegt worden. Auch Roth betonte, dass die Etablierung der Biosimilarität im Wesentlichen auf der physiko-chemischen, also auf der Molekülebene erfolgt. Unterstützend bzw. bestätigend kommen Bioaktivitäts-Assays sowie nicht-klinische und klinische Untersuchungen hinzu.

Insgesamt folge die Biosimilar-Entwicklung rigorosen Guidelines, allerdings könnten und sollten die Entwickler in enger Abstimmung mit den Zulassungsbehörden auch individuelle Spielräume nutzen. In Bezug auf die klinische Entwicklung sagte Roth, dass die Wiederholung großer Phase-III-Studien mit biosimilaren Produkten nicht sinnvoll sei. Vielmehr müsse ein Prüfmodell gefunden werden, das sensitiv genug ist, um potenzielle Unterschiede zwischen den Molekülen aufzuzeigen.

 

Maßgeschneidertes klinisches Entwicklungsprogramm

Bei der Entwicklung des biosimilaren Pegfilgrastim von Cinfa-Biotech, das am 20. September 2018 die CHMP-Empfehlung zur Zulassung in der EU erhalten hat9 (die Zulassung durch die Europäische Kommission erfolgte am 20. November 201810), lag eine der wesentlichen Herausforderungen in der Pegylierung, da diese eine hohe Variabilität hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen Probanden und Patienten nach sich zieht. In enger Kooperation mit den Behörden konnte jedoch ein individuelles, sensitives klinisches Entwicklungsprogramm definiert und durchgeführt werden.11-13 Als große Vorteile in der Entwicklung des biosimilaren Pegfilgrastims erwiesen sich die Verfügbarkeit eines validierten Biomarkers (die absolute Neutrophilenzahl) und der identische Wirkmechanismus von Pegfilgrastim bei Patienten und gesunden Probanden. Damit war der gesunde Proband das bessere und vor allem sensitivere Modell als der Krebspatient, bei dem z.B. die Immunogenität des Produkts aufgrund der therapiebedingten Immunsuppression nicht zuverlässig geprüft werden kann.

Das klinische Programm umfasste zwei Studien. In der Pivotal PK/PD-Studie B12019-101 erhielten 172 Probanden in zwei Gruppen die klinische Dosis von 6 mg des biosimilaren Wirkstoffs bzw. der Referenzsubstanz, mit einem Crossover der Wirkstoffe nach 6 Wochen.14 In der Supportiven PD/Immunogenitäts-Studie B12019-102 wurden 96 Probanden in zwei Armen mehrfach mit einer reduzierten Dosis von 3 mg des biosimilaren Wirkstoffs bzw. der Referenzsubstanz behandelt, mit anschließendem Crossover. Die Gesamtbeobachtungszeit lag bei 18 Wochen.15 Vorteil der reduzierten Dosis sei, dass diese sich auf dem aufsteigenden Ast der Dosis-Response-Kurve befinde und damit für potenzielle Unterschiede sensitiver sei als eine Dosis, die sich nahe dem Plateau befindet. Alle sieben Tage wurden anhand von Blutproben Parameter der Pharmakodynamik, Immunogenität und Arzneimittelsicherheit bestimmt.

In beiden Studien konnte eine Vergleichbarkeit zwischen Biosimilar und Referenzprodukt in allen untersuchten Parametern festgestellt werden, was in der „positive opinion“ der CHMP und letztlich in der EU-Zulassung für das Prüfprodukt mündete.9,10,16 Wichtig sei es nun, die Ärzte von der Qualität biosimilarer Arzneimittel zu überzeugen, denn, so Dr. Roth: „Wenn die Produkte durch die EMA zugelassen sind, dann wurden sie rigoros geprüft und sind genau so sicher wie die Originale“.

 

Kongressneuigkeiten zum Lungenkarzinom: 

Aktuelle Daten zum Screening und zur Therapie des Stadium-III-NSCLC

Beim Lungenkarzinom hat laut Dr. Deppermann der Therapiefortschritt der vergangenen Jahre eine wahre Revolution ausgelöst, in deren Zuge erstmals differenzierte Behandlungsalgorithmen möglich geworden sind. Doch nicht nur bei der Therapie habe es Neuentwicklungen gegeben, sondern auch in puncto Screening. So hat die niederländische Studie NELSON, in der 15.792 Personen mit Raucheranamnese entweder für ein jährliches CT-Screening oder Beobachtung randomisiert wurden,17-19 eine signifikant bessere Detektion von Lungenkarzinomen im Screening-Arm aufgezeigt, mit einem Shift von späten zu frühen Stadien durch das Screening. Die frühere Detektion von Lungenkarzinomen sei eine wichtige Voraussetzung für die Sinnhaftigkeit des Screenings, und diese sei nun belegt worden. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren konnte zudem eine Reduktion der Lungenkrebsbedingten Mortalität durch die Früherkennung aufgezeigt werden (214 Todesfälle im Beobachtungsarm vs. 157 Todesfälle im Screening-Arm) – ein Effekt, der bei Frauen stärker ausgeprägt war als bei Männern (Reduktion des relativen Sterberisikos durch Screening um 39% vs. 26%).17

 

Beim fortgeschrittenen NSCLC gewinnt die Immuntherapie zunehmend an Bedeutung

Nachdem sich immuntherapeutische Ansätze in der Behandlung von Stadium-IV-Karzinomen bereits etablieren konnten, halten sie nun auch in die Therapie von Stadium-IIITumoren Einzug. Die erste Zulassung einer Immuntherapie beim Stadium-III-NSCLC basiert auf den Daten der internationalen Phase-III-Studie PACIFIC, die bei 713 Patienten mit inoperablen Tumoren, die bereits eine Standard-Radio-Chemotherapie erhalten hatten, die Gabe des PD-L1-Inhibitors Durvalumab (10 mg/kg Q2W für bis zu 12 Monate) versus Plazebo untersuchte.20,21 Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1Expressionsstatus in die Studie aufgenommen. In beiden primären Endpunkten – dem progressionsfreien (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) – zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Durvalumab (medianes PFS 17,2 Monate unter Durvalumab vs. 5,6 Monate unter Plazebo [HR 0,51; 95% KI 0,41-0,63], medianes OS unter Durvalumab nicht erreicht vs. 28,7 Monate unter Plazebo [HR 0,68; 99% KI 0,469-0,997; p=0,00251]). Die Subgruppenanalyse nach PD-L1-Status belegte einen Nachteil für Patienten mit einem PDL1-Expressionsstatus <1%. Die Rate an Grad-3/4-Pneumonitiden als wichtigste potenzielle Nebenwirkung der Gesamttherapie und die Todesrate waren im Durvalumab-Arm nicht wesentlich erhöht.20

 

Stadium IV-NSCLC:

Zielgerichtete Therapien bei Patienten mit Mutationen

In der metastasierten Situation seien für „vernünftige Therapieentscheidungen“ neben der PD-L1-Bestimmung auch Mutationstestungen von Bedeutung, denn für viele molekulare Besonderheiten sind heute spezifische Behandlungsansätze verfügbar. Für ALK-positive NSCLC-Patienten etwa sind bereits drei Inhibitoren verfügbar, und mit Brigatinib ist nun eine vierte Substanz vor der Zulassung. In der zulassungsrelevanten multizentrischen open-label Phase-III-Studie ALTA-1L wurden ALK-positive NSCLC-Patienten mit Stadium-IIIB/IV-Tumoren, die höchstens eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten hatten, mit Brigatinib (180 mg täglich mit 7-tägigem Lead-in bei 90 mg) oder dem etablierten Wirkstoff Crizotinib (250 mg 2 x täglich) behandelt. 22 Mit einem signifikanten PFS-Vorteil für Brigatinib (PFS gemäß Prüfarzt im Brigatinib-Arm nach 18 Monaten noch nicht erreicht vs. 9,2 Monate im Crizotinib-Arm [HR 0,45; 95% KI 0,30-0,68; p=0,0001]) hat die Studie die präspezifizierte Grenze für statistische Überlegenheit vs. Crizotinib erreicht. Für Brigatinib konnte zudem als deutlicher Vorteil gegenüber Crizotinib eine Effektivität in Bezug auf Hirnmetastasen aufgezeigt werden.

Für Patienten mit seltenen Mutationen, für die es generell wenig Daten gibt, sind nun die Ergebnisse einer Studie mit dem TKI Osimertinib vorgelegt worden. Osimertinib, das vor allem gegen die vergleichsweise häufige EGFR-Mutation T790M Wirksamkeit zeigt, wurde in der einarmigen Phase-II-Studie KCSG-LU15-09 bei 35 Patienten mit Stadium-IV-NSCL und seltenen aktivierenden EGFR-Mutationen getestet.23 Alle Patienten waren EGFR-TKI-naiv. Die erzielte Krankheitskontrollrate von 89% und ein medianes PFS von 8,2 Monaten seien interessante Daten, die zeigten, dass TKI wie Osimertinib nicht nur bei „common mutations“, sondern auch bei seltenen Mutationen sinnvoll eingesetzt werden können.

 

Patienten ohne Mutationen: Immunchemotherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom…

Für NSCLC-Patienten im Stadium IV ohne aktivierende Mutationen gewinnt die Immuntherapie bzw. kombinierte Immunchemotherapie zunehmend an Bedeutung. Im Fokus stehen dabei Phase-III-Studien, die die Effektivität und Sicherheit einer Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Atezolizumab (beides PD-L1-Inhibitoren) in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu der entsprechenden Chemotherapie ohne Immuntherapie untersuchen.

Für NSCLC-Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen in der metastasierten Situation ist bereits Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin zugelassen. In der zulassungsrelevanten Studie KEYNOTE-189 habe sich ein „dramatisch positives Ergebnis“ für die Immuntherapie-basierte Behandlung gezeigt, das einem DatenUpdate zufolge sowohl für Cisplatin als auch für Carboplatin (HR für OS: 0,41 mit Cisplatin und 0,52 mit Carboplatin) Gültigkeit hat.24

Eine weitere zukunftsträchtige Immunchemotherapie für NSCLC Nicht-Plattenepithelkarzinome im Stadium IV ist die Vierfachkombination aus Atezolizumab, Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab. In der Phase-III-Studie IMpower 150 wurde diese Kombination im Vergleich zu einem entsprechenden Regime ohne Atezolizumab eingesetzt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab vs. Bevacizumab allein. Wie bereits beim ASCO-Jahreskongress 2018 berichtet, zeigte sich für die Vierfachtherapie ein signifikanter PFS- (HR 0,59) und OS-Vorteil (HR 0,76).25 Der Überlebensvorteil blieb laut einer aktuellen, beim ESMO-Jahreskongress 2018 präsentierten Auswertung auch im weiteren Verlauf erhalten (HR 0,78), und war bei Patienten mit EGFR- und ALK-Mutation besonders deutlich ausgeprägt (HR 0,54).26 Einschränkend auf die Einsatzfähigkeit der Vierfachtherapie wirke sich allerdings ihr deutlich höheres Nebenwirkungspotential aus: Die Häufigkeit für Grad-3/4-Ereignisse lag unter dem Vierfachregime bei 12,5% vs. 3,3% unter der Dreifachtherapie.26

Aktuelle Phase-III-Daten wurden beim WCLC auch für die Kombination Atezolizumab + Carboplatin oder Cisplatin + Pemetrexed vs. Carboplatin oder Cisplatin + Pemetrexed in der gleichen Indikation vorgelegt.27 Auch in dieser Studie (IMpower 132) folgte auf die Induktionstherapie eine Erhaltungstherapie, und zwar mit Atezolizumab + Pemetrexed bzw. Pemetrexed allein. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil zugunsten der Immunchemotherapie beim 12-Monats-PFS (33,7 vs. 17,0%, HR 0,60; p<0,0001), der Ansprechrate (47% vs. 32%) und der medianen Ansprechdauer (10,1 vs. 7,2 Monate), der jedoch keine Übersetzung ins Gesamtüberleben fand (59,6% vs. 55,4%; HR 0,81; p=0,0797). Dieses Interimsergebnis sei ein „Tropfen Wasser in den Wein für diese Studie“. Ob bessere Ergebnisse folgen werden, bleibe abzuwarten.

Weiterhin sei für NSCLC Nicht-Plattenepithelkarzinome im Stadium IV demnächst mit der Zulassung einer Chemoimmuntherapie aus Atezolizumab + Carboplatin + nab-Paclitaxel zu rechnen. Bei nab-Paclitaxel (Abraxane®) handelt es sich um an Humanserumalbumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel, das besser verträglich ist als herkömmliches Paclitaxel, z.B. auch in puncto Neurotoxizität. In der IMpower-Studie 130, deren Ergebnisse beim ESMO vorgestellt wurden, kam das Dreifachregime im Vergleich zur Zweierkombination Carboplatin + nab-Paclitaxel zum Einsatz (Induktionsphase), gefolgt von eine Erhaltungsphase mit Atezolizumab bzw. Best Supportive Care.28 Mit der Immunchemotherapie konnte ein signifikant besseres medianes PFS (7,9 vs. 5,5 Monate; HR 0,64; p<0,0001) und OS (18,6 vs. 13,9 Monate, HR 0,79; p=0,033) erzielt werden als mit Chemotherapie allein. „Früher waren 10 Monate Gesamtüberleben das beste Ergebnis im Median, heute liegen wir bei 14 Monaten mit Chemotherapie und der Zusatz von Immuntherapie toppt das noch einmal“, resümierte Deppermann das Studienergebnis.

Auch beim Stadium IV NSCLC mit Plattenepithelhistologie zeichnen sich Erfolge der Immunchemotherapie ab, so etwa mit der Dreifachkombination Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel oder nab-Paclitacel. In der Studie KEYNOTE-407, in der dieses Regime gefolgt von Pembrolizumab-Erhaltung im Vergleich zu der entsprechenden alleinigen Chemotherapie eingesetzt wurde, zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil beim PFS (median 6,4 vs. 4,8 Monate, HR 0,56; p<0,0001) und OS (median 15,9 vs. 11,3 Monate, HR 0,64; p=0,0008).29 Eine Neuauswertung in Bezug auf Paclitaxel vs. nab-Paclitaxel belegte einen numerischen Überlebensvorteil zugunsten der Nano-Form von Paclitaxel,30 der laut Deppermann auf die bessere Verträglichkeit der Substanz zurückzuführen sei.

Für Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin und nab-Paclitaxel (IMpower 131-Studie) konnte in der Indikation Stadium IV NSCLC mit Plattenepithelhistologie zwar ein hochsignifikanter PFS-Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie belegt31 und nun durch aktuelle Daten bestätigt werden (PFS HR 0,74; p=0,0004),32 doch schlug sich dieser weder in der früheren Interimsanalyse31 noch in deren aktuellem Update32 in einem OSVorteil nieder.

 

Sekundäre Immundefekte in der Onkologie

Patienten mit Krebserkrankungen leiden häufig an sekundären Immundefekten (SID), sei es durch die Grunderkrankung – z.B. bei Leukämien und Lymphomen – oder durch die antineoplastische Therapie, erklärte Prof. Karthaus. Therapieassoziierte SID werden häufig unterschätzt, dabei können gerade die innovativen, gegen B-Lymphozyten gerichteten Arzneimittel wie Rituximab, Alemtuzumab, Ibrutinib und Idelalisib – insbesondere auch in Kombination mit Chemotherapie – langanhaltende B-Zell-Defekte mit einer Störung des humoralen Immunsystems verursachen, die weit über die Therapiedauer hinausgeht.

Viele onkologische Patienten mit sekundären Immundefizienz leiden unter oft Antibiotikapflichtigen Infekten bis hin zur Sepsis. In welchem Ausmaß diese Patienten von einer Substitutionstherapie mit Immunglobulinen (IgRT) profitieren, ist bislang noch unklar. Anders als bei primären Immundefekten, bei welchen für die IgRT eine gute Korrelation zwischen Effektivität und Dosis belegt werden konnte, gibt es für SID nur wenige diesbezügliche Daten. In einer Meta-Analyse der Cochrane-Collaboration zu dieser Thematik zeigten sich zwar positive Effekte der IgRT, zugleich aber auch schwerwiegende infusionsassoziierte Nebenwirkungen, sodass keine klare Empfehlung für eine grundsätzliche Substitution formuliert werden konnte.33 Laut Bundesärztekammer ist die IgRT dann angezeigt, wenn ein klinisch relevantes Antikörper-Mangelsyndrom mit Immunglobulin-Serumkonzentrationen <6 g/dl vorliegt und mindestens 3 schwere bakterielle Infektionen oder 1 Sepsis pro Jahr aufgetreten sind. Die IgG-Dosierung solle bei 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen liegen.34

 

Registerstudie liefert Daten zur Immunglobulin-Substitution

Nun hat eine Registerstudie neue Daten zur Immunglobulinanwendung unter Praxisbedingungen in Deutschland vorgelegt.35 Die SIGNS-Studie ist mit >650 dokumentierten Patienten und einem bis zu 3 Jahre währenden Follow-up die aktuell größte Datensammlung zur IgRT im klinischen Alltag. In die Studie waren 307 SID-Patienten eingeschlossen, bei welchen eine IgRT entweder neu initiiert oder als Erhaltungstherapie fortgeführt wurde. Im Jahr vor dem Einschluss hatten 82% der IgRT-naiven SID-Patienten mehr als 1 schwere Infektion jährlich. In Zuge der Ig-Substitutionstherapie sank die Rate schwerer bakterieller Infektionen nach 0,5-1 Jahr substanziell auf 21% und pendelte sich nach 1,5-2 Jahren bei 42% ein. Für Patienten mit einer IgRT-Erhaltungstherapie lagen die entsprechenden Werte bei 65% (Ausgangswert), 41% (nach 0,5-1 Jahr) und 44% (nach 1,52 Jahren). Im gesamten Kollektiv der SID-Patienten verringerte sich die Rate schwerer bakterieller Infektionen pro Patientenjahr von 0,250 bei Erstdokumentation auf 0,036 nach 1,5-2 Jahren. 2% der SID-Patienten – allesamt unter intravenöser Ig-Substitution – erlitten unerwünschte Ereignisse durch die IgRT, bei 1% war infolge der Nebenwirkungen eine Hospitalisation erforderlich.

Eine weitere aktuelle Anwendungsstudie zur Ig-Substitution bei onkologischen Patienten mit symptomatischer Hypogammaglobulinämie zeigte, dass im Zuge der IgRT die Anzahl Antibiotika-pflichtiger Infekte um den Faktor 2,8 gesenkt werden konnte. Zudem verbesserten sich die Patienten hinsichtlich ihres Gesundheitsstatus und in einigen Aspekten der Lebensqualität.36

 

Subkutane Darreichungsform für mehr Flexibilität und weniger Nebenwirkungen

Als Therapieformen für die Ig-Substitution stehen neben der intravenösen Gabe (IVIg) die konventionelle subkutane (SCIg) bzw. die Hyaluronidase-unterstützte subkutane (fSCIg) Applikation (HyQvia®) zur Verfügung. Das Wirkprinzip der fSCIg beruht auf einer temporären Erhöhung der subkutanen Gewebedurchlässigkeit durch die Vorabinjektion von Hyaluronidase. Dadurch können bis zu 20mal höhere Wirkstoffvolumina und bis zu 10mal schnellere Infusionen verabreicht werden.37

Die subkutane Therapie rücke heute aufgrund ihres günstigeren Nebenwirkungsprofils und der größeren Flexibilität zunehmend in den Fokus, erklärte Karthaus. Anders als bei IVIg, die monatlich vom behandelnden Arzt vor Ort verabreicht werden müssen, kann bei SCIg die Monatsdosis flexibel je nach Patientenpräferenz täglich bis zweiwöchentlich (SCIg) bzw. alle 2-4 Wochen (fSCIg) verabreicht werden,38,39 wobei dies auch im eigenen Zuhause des Patienten möglich ist. Aus dieser Form der Verabreichung resultieren stabilere IgSerumkonzentrationen und geringere Maximalkonzentrationen.37,40 Im Vergleich zu IVIg ergebe sich somit bei gleicher Wirksamkeit ein verbessertes Sicherheitsprofil, insbesondere in Bezug auf systemische Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit und allergische Reaktionen.

 
Autorin: Andrea Schäffer, Holzkirchen

 

 

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  38. Fachinformation Cuvitru®, Stand März 2017
  39. Fachinformation HyQvia®, Stand März 2017
  40. Wassermann RL et al. J Clin Immunol 2016;36:571-82

 


Quelle: 43. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 8.11.2018 in München; Gemeinsame Sponsoren: Celgene GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co.KG, ROVI GmbH, Shire Deutschland GmbH. (tB).

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MULTIPLE SKLEROSE

NMOSD-Erkrankungen: Zulassung von Satralizumab zur Behandlung von Jugendlichen und Erwachsenen
Verzögerte Verfügbarkeit von Ofatumumab (Kesimpta®)
Neuer Biomarker bei Multipler Sklerose ermöglicht frühe Risikoeinschätzung und gezielte…
Multiple Sklerose beginnt oft lange vor der Diagnose
Goldstandard für Versorgung bei Multipler Sklerose

PARKINSON

Meilenstein in der Parkinson-Frühdiagnose
Parkinson-Erkrankte besonders stark von Covid-19 betroffen
Gangstörungen durch Kleinhirnschädigung beim atypischen Parkinson-Syndrom
Parkinson-Agenda 2030: Die kommenden 10 Jahre sind für die therapeutische…
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