MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

49. Münchener Fachpresse-Workshop

Aktuelle Aspekte in der Therapie des Mammakarzinoms:
PARP-Inhibition, Immunonkologie und Highlights vom SABCS 2019

München (30. Januar 2020) — Der 49. Münchener Fachpresse-Workshop drehte sich fast gänzlich um neue Entwicklungen in der Therapie des Mammakarzinoms. Auch bei dieser Tumorentität tritt die klassische Chemotherapie immer weiter in den Hintergrund, zielgerichtete, an Biomarkern orientierte Therapien gewinnen mehr und mehr an Bedeutung. Beim fortgeschrittenen oder metastasierten Hormonrezeptor-positiven oder tripelnegativen Mammakarzinom kann seit April 2019 der orale PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®) eingesetzt werden, berichtete PD Dr. Rachel Würstlein, München. Voraussetzung hierfür ist eine BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn. Weniger klar definiert ist die Rolle des PD-L1-Status als Biomarker beim tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC), die Dr. Markus Eckstein, Erlangen, aus Sicht des Pathologen erläuterte. Eine Zusammenfassung klinisch relevanter neuer Daten vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2019 präsentierte Prof. Nadia Harbeck, München. Im Fokus standen vielversprechende Ergebnisse mit der oralen Immuntherapie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim frühen TNBC in der KEYNOTE-522-Studie sowie neue Substanzen beim metastasiertem HER2-positiven Mammakarzinom.

PARP (Poly ADP-Ribose-Polymerase)-Enzyme spielen eine Schlüsselrolle in der DNA-Reparatur von Zellen. „Bei Tumorzellen ist natürlich unser Ziel, dass genau diese nicht funktioniert und die Tumorzelle damit in die Apoptose getrieben wird“, erläuterte Würstlein. Durch den Einsatz von PARP-Inhibitoren entstehen aus DNA-Einzelstrangbrüchen Doppelstrangbrüche. Für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen sind die Tumorzellen auf die homologe Rekombination (HR) angewiesen. Unter anderem bei Trägerinnen einer BRCA-Keimbahnmutation funktioniert die HR nicht – aus diesem Grund ist das Vorliegen einer solchen Mutation Voraussetzung für den Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib beim fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom. Auch für die Kommission Mamma der AGO ist die BRCA-1/2-Keimbahnmutation prädiktiver Faktor für die Therapie mit einem PARPInhibitor. Seit 2019 ist der Einsatz von PARP-Inhibitoren beim metastasierten, HER2negativen, HR-positiven oder tripelnegativen Mammakarzinom in den Empfehlungen der AGO positiv bewertet. (1) Olaparib ist derzeit als Monotherapie für die Behandlung von Patientinnen mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit BRCA1/2-Mutation in der Keimbahn zugelassen. Die Patientinnen sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und einem Taxan im (neo) adjuvanten oder metastasierten Setting vorbehandelt sein. Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom sollten außerdem eine Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie erlitten haben. (2)

Personalisierte Medizin erfordert Biomarker

Frauen mit einer BRCA-Mutation erkranken i. d. R. früher an einem Mammakarzinom und haben häufig einen ungünstigeren Krankheitsverlauf. „Während bei Patientinnen mit einem HER2-positivem Mammakarzinom keine exakten Daten zur Häufigkeit einer BRCA-Mutation vorliegen, sind ca. 17% aller Patientinnen mit einem TNBC – die etwa 12% aller Mammakarzinome darstellen – Mutationsträgerinnen. Bei dem häufigsten MammakarzinomSubtyp, dem Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom, der über 70% Viertel aller Brustkrebsfälle ausmacht, weisen ca. 6% der Patientinnen eine BRCA-Mutation auf“, berichtete Würstlein. Die Testung auf eine BRCA-Keimbahnmutation erfolgt am Blut der Patientin. Die Testung erfolgt bei Patientinnen mit positiver Familienanamnese oder TNBC bei der Ersterkrankung gemäß den Kriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs und kann außerdem als diagnostische Testung von jedem Arzt initiiert werden.

„Das bedeutet, dass auch bei Patientinnen mit HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit negativer Familienanamnese, die aber für eine Therapie mit Olaparib in Frage kommen könnten, die Testung zum Ausschluss oder Nachweis der Mutation in der Keimbahn durchgeführt werden kann und seit 1. Januar 2020 auch vergütet wird,“ konkretisierte Würstlein. Seit Einführung der neuen Gebührenordnungsposition 11601 in den EBM wird der Text unabhängig von der Familienanamnese vergütet, während vorher individuelle Kostenübernahmeanträge bei den Krankenkassen gestellt werden musste. „Es ist jetzt unsere Aufgabe, jede Frau mit fortgeschrittenem oder metastasiertem tripelnegativem oder HR-positivem Mammakarzinom auf diese Mutation zu untersuchen“, forderte Würstlein.

OlympiAD Studie: signifikant längeres PFS unter Olaparib

Die Zulassung von Olaparib beruht auf den Ergebnissen der OlympiAD-Studie. Die Phase-IIIStudie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Olaparib gegenüber einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin). Beide Therapien wurden bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. „Die Patientinnen der Studie waren stark vorbehandelt“, erklärte Würstlein. 302 Patientinnen (152 HR-positiv/HER2negativ, 150 TNBC) wurden randomisiert.

Olaparib verlängerte das mediane PFS statistisch signifikant von 4,2 Monaten unter der Monochemotherapie auf 7,0 Monate (HR = 0,58; 95%-KI (0,43–0,80); p < 0,001) (3). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war in den Studienarmen vergleichbar. Bei 64%iger Datenreife lag das mediane OS unter Olaparib bei 19,3 Monaten gegenüber 17,1 Monaten unter der Chemotherapie (HR = 0,90; 95%-KI (0,66–1,23); p < 0,513). (4) Die Frauen im Olaparib-Arm waren zum Zeitpunkt dieser Auswertung im Median 25,3 Monate nachbeobachtet worden, im Chemotherapie-Arm betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 26,3 Monate. Die drei häufigsten unerwünschten Ereignisse in der OlympiAD-Studie waren Anämie, Übelkeit und Erbrechen, ganz überwiegend milder Ausprägung, gastrointestinale Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 wurden gar nicht registriert. (4) Durch Supportivtherapie wie einfache Verhaltensmaßnahmen oder nötigenfalls einer medikamentösen Intervention gemäß den Antiemese-Leitlinien der MASCC seien diese gut beherrschbar, erklärte Würstlein. Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse lag unter Olaparib bei 4, 9%. (3)

SABCS 2019 – Langzeitanalyse der OlympiAD-Studie

Auf dem SABCS 2019 wurden aktuelle Daten der Studie zu OS und Sicherheit nach einem verlängerten Follow-Up präsentiert. (5) Zu diesem Zeitpunkt waren 223 der 302 Patientinnen verstorben (73,8% Datenreife). Die Patientinnen unter Olaparib erhielten ihre Therapie mehr als doppelt so lang wie die Frauen unter Chemotherapie, 8,8% der Frauen erhielten den PARP-Inhibitor sogar über mindestens drei Jahre. Auch in dieser Analyse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied beim OS. (5)

„Ganz wichtig bei dieser Auswertung ist, dass man gerade bei den Patientinnen, die bisher keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten, die also Olaparib früh im Krankheitsverlauf erhielten, einen größeren Benefit gesehen hat. Wir beobachten auch in der Klinik und bei anderen zielgerichteten Medikamenten, dass der Vorteil umso größer ist, je früher man den PARP-Inhibitor einsetzt”, kommentierte Würstlein. In der auf dem SABCS präsentierten Analyse waren 40,8% der mit Olaparib behandelten Frauen der OlympiADStudie, die in der metastasierten Situation noch keine Chemotherapie erhalten hatten, nach drei Jahren noch am Leben im Vergleich zu 12,8% dieser Frauen im Chemotherapie-Arm. (5) In der Langzeit-Analyse wurden keine kumulativen Toxizitäten von Olaparib und keine neuen Sicherheitssignale gegenüber früheren Auswertungen der Studie beobachtet. Immer größere Bedeutung werde der Analyse der Lebensqualität der Patientinnen während einer Therapie beigemessen, so Würstlein weiter. „Und hier zeigt sich in Studien beim Mamma- oder Ovarialkarzinom in den eigesetzten validierten Erfassungsbögen konsistent unter Olaparib eine bessere Lebensqualität als unter einer Chemotherapie.”

Der Einsatz im Rahmen der Therapie bei Ersterkrankung könne bei Hochrisiko-Patientinnen möglicherweise die Rückfallrate senken, erklärte Würstlein abschließend. Die Rekrutierung der OlympiA-Studie, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Olaparib im Vergleich zu Placebo bei TNBC-Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation nach abgeschlossener lokaler und systemischer adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie untersucht, bereits beendet.

PD-L1-Status als Biomarker

Während die Keimbahntestung am Blut auf eine BRCA1/2-Mutatrion derzeit als prädiktiver Biomarker eine definitive Voraussetzung für die Therapie mit PARP-Inhibitoren beim Mammakarzinom ist, werden für die Prädiktion der Wirksamkeit einer immunonkologischen Therapie mit einem PD-1-/PD-L1-Antikörper verschiedene Biomarker diskutiert. Dr. Markus Eckstein widmete sich der Rolle von PD-L1 als Biomarker beim TNBC und anderen Tumorentitäten.

PD-L1 ist ein Ligand des Membranrezeptors PD-1 (programmed death 1) und wird sowohl auf verschiedenen Immunzellen wie Lymphozyten oder dendritischen Zellen exprimiert als auch auf Tumorzellen. In der adaptiven Immunantwort zur Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort spielt PD-L1 eine zentrale Rolle. „PD-L1 ist also auch bei „normalen“ Immunabläufen beteiligt – daher die Nebenwirkungen bei einer Therapie mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren“, erklärte Eckstein. Tumorzellen regulieren die Expression von PD-L1 auf ihren Zelloberflächen nach oben und verhindern so ihre eigene Zerstörung durch T-Zellen. Dieser „Ausbremsung“ des Immunsystems wirken PD-1- und PD-L1-Inhibitoren entgegen.

Zur Identifikation der Patienten, die besonders von einer Therapie PD-1- und PD-L1Inhibitoren profitieren, kann der PD-L1-Status bestimmt werden. Die PD-L1-Expression hat bisher bei verschiedenen soliden Tumoren wie TNBC, Harnblasenkarzinom, Kopf-HalsTumoren und Lungenkarzinomen eine klare Korrelation mit dem Therapieansprechen gezeigt, berichtete Eckstein. Während einige Zulassungen PD-1- und PD-L1-Inhibitoren unabhängig vom PD-L1-Status erfolgt sind, muss für andere Indikationen, wie zum Bespiel für eine Erstlinientherapie beim metastasierten Harnblasenkarzinom, der PD-L1-Status bestimmt werden. Derzeit wird die PD-L1-Testung bei verschiedenen Tumoren noch unterschiedlich durchgeführt, „mit verschiedenen Assays mit unterschiedlichen Scores und Cut-Offs“ – ein für Therapeuten verwirrender Umstand“, wie Harbeck kritisierte. Grundsätzlich wird der Biomarker auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen bestimmt. Dabei wurden bisher verschiedenen Scores für die PD-L1-Expression untersucht, die die Expression von PD-L1 auf Tumor- und/oder Immunzellen berücksichtigen: Der Tumor Proportion Score (TPS), der IC (Immune Cell)-Score und der Combined Positive Score (CPS).

Anders als in den USA, wo zum Einsatz eines bestimmten Inhibitors der jeweilige Companion Diagnostic Assay (CDA) als zugelassenes geschlossenes System verwendet werden muss, herrscht in Europa Methodenfreiheit. Auch eigene, von Laboren entwickelte Assays kommen zum Einsatz. Häufig wird ein Assay zur Testung in verschiedenen Indikationen verwendet. Die heute verfügbaren CDAs wie der SP142 und SP 263 von Ventana und 22c3 und 28-8 von Dako detektieren PD-L1-positive Immunzellen in etwa gleich gut, während der SP142-Assay eine deutlich geringere Sensitivität bei der Detektion von positiven Tumorzellen aufweist, wie Eckstein berichtete. Dies sei bei verschiedenen Tumorentitäten gezeigt worden. Aus diesem Grund sollte der SP142 nicht zum Einsatz kommen, wenn der TPS oder CPS ermittelt werden. „Man läuft sonst Gefahr, weniger Patientinnen zu detektieren, die von der Therapie profitieren würden“, konkretisierte Eckstein.

Die vier Assays arbeiten außerdem mit vier verschiedenen PD-L1-Auswertealgorithmen. Damit gibt es für jedes Medikament einen unterschiedlichen Auswertungsalgorithmus mit zudem verschiedenen Cut-Offs für verschiedene Entitäten. Die Detektionsraten von Patienten, die für eine Therapie mit Pertuzumab oder Atezolizumab geeignet wären, unterscheiden sich so deutlich. Ringversuche der Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie (QuIP) tragen zur Qualitätssicherung der PD-L1-Testung in Deutschland bei. Zertifizierte Zentren (Melanom, HNSCLC und Urothel) sind auf der Webseite der QuIP einsehbar. Die Zentren aus dem Ringversuch zum TNBC sollen im Februar 2020 folgen, so Eckstein.

TNBC: Pembrolizumab verbessert pCR-Rate und EFS unabhängig vom PD-L1-Status

Der Therapie bestimmter Patientinnen-Subgruppen widmete sich zum Abschluss des Workshops Prof. Nadia Harbeck. Sie stellte weitere praxisrelevante Neuigkeiten vom SABCS 2019 zur Therapie des Mammakarzinoms in verschiedenen Krankheitsstadien vor. Die Keynote-522-Studie bei 1174 Patientinnen mit neu diagnostiziertem TNBC und hohem Rückfallrisiko (T1c N1-2 oder T2-4 N0-2) vergleicht den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab in der neoadjuvanten Phase in Kombination mit Chemotherapie, nach der Operation gefolgt von einer adjuvanten Pembrolizumab-Monotherapie, mit Chemotherapie plus Placebo in der neoadjuvanten Phase und Placebo in der adjuvanten Phase. Mit dem zusätzlichen PD-1Inhibitor war die Rate an Patientinnen mit pathologischer Komplettremission (pCR-Rate) um 13,6% höher (p=0,00055) als unter alleiniger Chemotherapie (6, 7) „Das bedeutet, dass für deutlich mehr Patientinnen mit diesem aggressiven Krankheitssubtyp die Chance auf Heilung besteht“, kommentierte Harbeck und sagte weiter: „Gemäß der ersten geplanten Interimsanalyse zum ereignisfreien Überleben (EFS) nach einem medianen Follow-Up von 15,5 Monaten leben nach 18 Monaten 91,3% der zusätzlich mit Pembrolizumab behandelten Patientinnen ereignisfrei gegenüber 85,3% im Chemotherapiearm. Das sind aber sehr frühe, vorläufige Daten“. Zudem wurden auf dem SABCS pCR-Daten nach Krankheitsstadium vorgestellt, die zeigten, dass in frühen Krankheitsstadien zwar die absolut besten pCR-Raten (73,1% unter der Kombination, 62,1% unter alleingier Chemotherapie) erzielt wurden, die Patientinnen in späten Tumorstadien aber den größten Nutzen von der zusätzlichen immunonkologischen Therapie hatten, mit einem Delta von 24,6% im Stadium IIIA und 25,6% im Stadium IIIB. Weitere Subgruppenanalysen zeigten außerdem, dass hoch immunogene Tumoren mit einem CPS ≥20 am besten auf den PD-1-Inhibitor ansprachen. Allerdings profitierten auch Patientinnen mit einem CPS <1. „Möglicherweise verstärkt die Immuntherapie die Wirkung der Chemotherapie oder die Chemotherapie erhöhte die Immunogenität im Verlauf, mutmaßte Harbeck. (7)

Im Gegensatz zur KEYNOTE-522-Studie lieferte die ähnlich aufgebaute NeoTRIP-Studie mit neoadjuvant zur Chemotherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel verabreichtem Atezolizumab bei Patientinnen mit frühem Hochrisiko-TNBC ernüchternde Ergebnisse. Die pCR-Rate wurde durch den PD-L1-Inhibitor nicht signifikant verbessert (p=0,66). (8)

Neue Substanzen beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom

Beim HER2-positiven Mammakarzinom beobachte man, dass durch die frühe Intervention mit HER2-gerichteten Substanzen zwar mehr Patientinnen geheilt werden, aber gleichzeitig das Metastasierungsmuster ungünstiger wird, berichtete Harbeck. „Bei den Patientinnen, die trotz optimaler Therapie in der frühen Erkrankungssituation metastasieren, sehen wir einen unverhältnismäßig großen Anteil von Frauen mit Hirnmetastasen“. Auf dem SABCS 2019 zeigte die HER2CLIMB-Studie bei 612 mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom mit und ohne Hirnmetastasen, dass die Ergänzung von Trastuzumab+Capecitabin durch den Tyrosinkinaseinhibitor Tucatinib das PFS und das OS statistisch signifikant und klinisch relevant verbessert. (9, 10) Harbeck: „Knapp 50% der Patientinnen in dieser Phase-II-Studie hatten Hirnmetastasen, davon waren wiederum 50% unkontrollierte Hirnmetastasen. Wir haben hier mit Tucatinib eine nachweislich gute Wirkung im ZNS-Bereich“.

Die offene Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 untersuchte das neue Antikörper-DrugKonjugat (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (DS8201) bei T-DM1-resistenten oder T-DM1intoleranten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. „Diese Patientinnen waren extrem vorbehandelt mit im Median sechs Vortherapien“, erklärte Harbeck. Der Waterfall-Plot zur Veränderung der Tumorgröße zeigte laut Harbeck in dieser Situation „ein so noch nie gesehenes Ansprechen“. Die Gesamtansprechrate lag bei 60,9%, bei 11 Patientinnen wurde eine Komplettremission dokumentiert. Das mediane PFS lag bei 16,4 Monaten, das mediane OS war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. (11, 12) „Das macht viel Hoffnung für unsere Patientinnen“, kommentierte Harbeck, verwies aber auch auf „einen Wermutstropfen“: Bei 25 (13,6%) der Patientinnen wurde eine interstitielle Lungenentzündung beobachtet, vier von ihnen verstarben daran. „Hier muss man ein gutes Patientenmanagement betreiben, um diese Nebenwirkung früh zu erkennen und zu behandeln“, betonte Harbeck. Auf Basis dieser einarmigen Studie wurde TrastuzumabDeruxtecan in den USA Ende Dezember 2019 für Patientinnen mit metastasiertem HER2positivem Mammakarzinom, die im metastasierten Stadium mindestens zwei anti-HER2Therapien erhalten haben, zugelassen. Im Rahmen von klinischen Studien (DESTINYProgramm) haben auch deutsche Patientinnen Zugang zu der Substanz.

Metastasiertes HR-positives Mammakarzinom: länger ohne Chemotherapie mit endokriner Therapie + CDK4/6-Inhibitor

Die auf dem SABCS vorgestellte PEARL-Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom konnte zwar keine Überlegenheit der Kombination Aromatasehemmer+Palbociclib gegenüber Capecitabin zeigen, jedoch war das Toxizitätsprofil unter der endokrin-basierten Therapie besser. (13) Damit bleibt die Kombination aus endokriner Therapie + CDK4/6-Inhibitor laut Harbeck

Standard in der Erstlinientherapie in diesem Setting. „Die Therapie ist gleichwertig zur Chemotherapie bei geringeren Nebenwirkungen. so kann der Einsatz einer Chemotherapie bei diesen Frauen hinausgezögert werden. Der Erhalt der Lebensqualität und bessere Therapieadhärenz sind entscheidende Vorteile neben dem dokumentierten OS-Vorteil“, so Harbeck.

Autorin: Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Literatur

1. AGO Empfehlungen Mamma 2019
2. Fachinformation Lynparza® 100 mg/- 150 mg Filmtabletten. Stand Oktober 2019
3. Robson M et al. N Engl J Med 2017;377:523-33
4. Robson ME et al. Ann Oncol 2019;30:558-566
5. Robson M et al. SABCS 2019, Poster PD4-03
6. Schmid P et al. Ann Oncol 2019; 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
7. Schmid P et al. SABCS 2019, Abstract GS3-03
8. Gianni L et al. SABCS 2019, Abstract GS3-04
9. Murthy RK et al. SABCS 2019, Abstract GS1-01
10. Murthy RK et al. N Engl J Med 2019 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. [Epub ahead of print]
11. Krop I et al. SABCS 2019, Abstract GS1-03
12. Modi S et al. N Engl J Med 2019 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa1914510. [Epub ahead of print] (13) Martin M et al. SABCS 2019, Abstract GS2-07

Quelle: 49. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med mit Highlights vom SABCS 2019 am 30. Januar 2020 in München. Sponsor: MSD SHARP & DOHME GMBH (tB).