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Eisenmangel in der Onkologie

Intravenöse Eisensubstitution als bedeutender Faktor in der Supportivtherapie

• Onkologische Patienten leiden häufig an einem Eisenmangel.(1) Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell.(2)
• Ein Eisendefizit kann schwere Folgen haben, gerade für den onkologischen Patienten. So kann zum Beispiel die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinflusst werden(3) und es können häufiger lokale Rezidive auftreten(4). Des Weiteren kann die Lebensqualität zusätzlich beeinträchtigt werden(5) und die Mortalitätsrate kann erhöht sein(6). Deshalb ist eine sorgfältige Diagnostik des Eisenmangels und der Eisenmangelanämie wichtig.
• Die Bestimmung der Transferrinsättigung (TSAT) könnte hierbei eine Schlüsselrolle spielen.(1) In einer aktuell gestarteten nicht-interventionellen Studie wird die Prävalenz von Eisenmangel bei onkologischen Patienten anhand einer TSAT < 20 % untersucht.
• Nationale(1) und internationale(7) Leitlinien empfehlen als effektive Möglichkeit der Eisenmangel-Korrektur eine intravenöse (i.v.) Eisensubstitution. Eisencarboxymaltose (ferinject®, FCM)*(8) weist gegenüber anderen i.v.-Eisenpräparaten eine Reihe von Besonderheiten auf; diese können im Praxisalltag Vorteile bieten(9).

Berlin (11. Oktober 2019) — In Abhängigkeit von der Tumorentität weisen bis zu 63 % der onkologischen Patienten einen Eisenmangel auf sowie im Durchschnitt aller Tumorentitäten 33 % eine Eisenmangelanämie. Am höchsten liegt die Eisenmangel-Rate bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom (63 %), einem kolorektalen Karzinom (52 %) oder einem Lungenkarzinom (51 %). Bei 82 % der onkologischen Patienten mit Eisenmangel handelt es sich im Speziellen um einen funktionellen Eisenmangel(10): hier ist trotz ausreichender Eisenreserven die Verfügbarkeit des Eisens im Sinne einer unspezifischen Abwehrmaßnahme eingeschränkt. Neben dem funktionellen Eisenmangel gibt es noch den absoluten Eisenmangel, bei dem die Minderversorgung der Erythropoese und anderer Zellen des Körpers auf einem wirklichen Mangel an Eisen beruht.(1) Wird der Eisenmangel nicht behandelt, kann sich eine Eisenmangelanämie entwickeln. Dabei werden die Hämoglobin (Hb)-Normwerte (Hb-Wert < 12 g/dl bei Frauen, < 13 g/dl bei Männern) unterschritten.(1)

Eisenmangel: Multifaktorielle Pathogenese bei onkologischen Patienten

Die Entstehung eines Eisenmangels und einer Eisenmangelanämie bei onkologischen Patienten kann multifaktoriell bedingt sein: So können die Eisenspeicher durch chronischen Blutverlust aufgrund des Tumors, Ernährungsdefiziten oder Resorptionsstörungen entleert werden. Eine weitere mögliche Ursache ist ein gesteigerter Eisenbedarf infolge einer durch Erythropoese-stimulierende Agentien (ESA)-induzierten erhöhten Erythropoese (Abb. 1).(11)

Abb. 1: Multifaktorielle Pathogenese von Eisenmangel/-Anämie bei onkologischen Patienten (modifiziert nach [11])

Bei dem Tumor-induzierten Eisenmangel spielt das bei chronischen Entzündungen von der Leber ausgeschüttete Hormon Hepcidin eine wichtige Rolle. Unter Einfluss von Hepcidin wird dabei die Eisenresorption aus dem Darm reduziert und das im Körper vorhandene Eisen im Retikuloendothelialen System (RES) blockiert.(1) Dadurch wird das Eisen dem entzündlichen Prozess entzogen – aber auch der Erythropoese.(1) Weitere wichtige Ursachen für Eisenmangelanämie bei onkologischen Patienten stellen neben Knochenmarksinfiltrationen(12) die Chemo- und Radiotherapie(13) dar. Nach dem 4. Chemotherapie-Zyklus entwickelt etwa die Hälfte der Patienten eine Anämie.(14)

Belastung der Patienten durch Eisenmangel/-Anämie

Dass eine Therapie des Eisenmangels von großer Wichtigkeit bei diesen Patienten ist, zeigen dessen vielfältige negative Auswirkungen auf die onkologische Grunderkrankung. Neben den generell möglichen Symptomen eines Eisenmangels wie Fatigue, Beeinträchtigung des Immunsystems und kognitive Dysfunktion(15), bereitet eine Eisenmangelanämie weitere Probleme. Dazu zählt, dass sie die Therapie maßgeblich beeinflussen kann: Das Risiko für eine Dosiserniedrigung und -unterbrechung im Verlauf einer Chemotherapie kann bei moderater Anämie 1,5-fach und bei schwerer Anämie sogar 2,8-fach erhöht sein.(3) Bei anämische Patienten können häufiger Rezidive auftreten(4) und die Mortalitätsrate kann erhöht sein(6). Darüber hinaus kann eine Eisenmangelanämie die Lebensqualität der Betroffenen, wie die körperliche und soziale Funktionsfähigkeit, das psychische Wohlbefinden und die Vitalität, beeinträchtigen.(5)

Diagnostik: sorgfältig und frühzeitig!

Eine sorgfältige Diagnostik des Eisenmangels bei onkologischen Patienten ist daher unerlässlich im komplexen, onkologischen Therapiealgorithmus. Der Bestimmung der Transferrinsättigung (TSAT) kommt hierbei eine Schlüsselrolle zu, da deren Rückgang – unabhängig von einem zugrunde liegenden absoluten oder funktionellen Eisenmangel – ein Zeichen für eine Verschlechterung der Eisenverfügbarkeit ist.(1) Laut nationaler Leitlinie(1) kann allein durch die TSAT-Messung der Eisenstoffwechsel ausreichend zuverlässig überwacht werden: Liegt die TSAT < 20 % ist von einer eisendefizitären Erythropoese auszugehen.(1) Patienten, die dieses Stadium erreicht haben, sollten eine Eisenmangeltherapie erhalten.(1) Mit einer frühzeitigen Intervention lässt sich die Progredienz zur Eisenmangelanämie verhindern.

Eisenmangel ist bei onkologischen Patienten weit verbreitet, oftmals wird er jedoch noch unterschätzt. Im Rahmen der Veranstaltung stellte Dr. med. Tilman Steinmetz, Köln, eine aktuell gestartete prospektive, einarmige, nicht-interventionelle Studie zur Evaluation von Eisenmangel bei Tumorpatienten (TIDO-NIS) vor. In der ersten Studienphase sollen hier anhand des diagnostischen Markers TSAT die Häufigkeit eines isolierten Eisenmangels (TSAT < 20 %) bei onkologischen Patienten analysiert werden. In einer zweiten Studienphase solle dann der TSAT- und Hb-Anstieg nach einer intravenösen (i.v.) Gabe von Eisencarboxymaltose untersucht werden. Die Studienergebnisse werden im Herbst 2020 erwartet.

Leitliniengerechte Therapie bei Tumorpatienten mit Eisenmangel

Für das Ziel der Normalisierung der Eisenspeicher und der Hb-Konzentrationen stehen neben Bluttransfusionen und Eisensubstitution u. a. Erythropoese-stimulierende Agentien (ESA) zur Verfügung. Bluttransfusionen sollten aufgrund der erhöhten Komplikations- und Mortalitätsraten(16) so lange wie möglich vermieden werden; bei ESA stellt das Thromboserisiko einen entscheidenden Nachteil dar(17,18).

Nationale(1) und internationale(7) Leitlinien empfehlen bei onkologischen Patienten mit Eisenmangel die i.v. Eisensubstitution. Bei Tumorpatienten, bei denen meist ein funktioneller Eisenmangel vorliegt, wird die i.v. Eisensubstitution der oralen Eisengabe vorgezogen, da die Eisenresorption aus dem Darm aufgrund von Hepcidin gestört ist.(1) Als effektive Möglichkeit der Korrektur eines Eisenmangels wird von den Leitlinien eine i.v. Eisensubstitution mit Eisencarboxymaltose (ferinject®)(8)*, genannt(1,7). Das Dextran-freie Präparat ist charakterisiert durch seine hohe Komplexstabilität(19), die eine Applikation von bis zu 1.000 mg in einer Sitzung ermöglicht(1,8). Zudem zeigt Eisencarboxymaltose einen schnellen(20) und effektiven(21,22) Ausgleich des Eisenmangels bei guter Verträglichkeit(19). Sie kann so den negativen Auswirkungen des Eisendefizits bei Tumorpatienten entgegenwirken.

Klinische Daten zu Eisencarboxymaltose (FCM)

Auch klinische Daten unterstreichen den Nutzen von FCM bei onkologischen Patienten mit Eisenmangel. Prof. Dr. med. Hans Tesch, Frankfurt/Main, stellte hierzu verschiedene Studien vor. In einer nicht-interventionellen Studie führte FCM sowohl in der Monotherapie (n=277) als auch in Kombination mit einem ESA (n=51) dazu, dass der Hb-Wert innerhalb von 5 Wochen zunahm und sich anhaltend stabilisierte.(23) Eine Interventionsstudie mit 19 Lymphom-Patienten zeigt, dass bei Chemotherapie-induziertem Eisenmangel und Eisenmangelanämie die i.v. Eisenmangeltherapie mit FCM zu einer schnellen Bereitstellung von Funktionseisen (TSAT) und zur effektiven Korrektur der Eisenmangelanämie führte. Die Hb-Werte stiegen nach 8 Wochen in der FCM-Gruppe signifikant höher (p=0,021) als in der Kontrollgruppe, die nach der im jeweiligen Krankenhaus üblichen Praxis behandelt wurde.(24) Des Weiteren konnte durch die i.v. Eisensubstitution mit FCM zur Behandlung der präoperativen Eisenmangelanämie bei Tumorpatienten das Transfusionsrisiko und die Krankenhaus-verweildauer im  Vergleich zu einem historischen Kollektiv, das kein i.v. Eisen, jedoch orales Eisen erhielt, gesenkt werden.(22) Eisencarboxymaltose hat bei der Behandlung von Tumorpatienten mit Eisenmangelanämie eine gute Verträglichkeit gezeigt.(21-24)

Die Eisensubstitution sollte rechtzeitig beginnen, um Eisenmangel-Symptome zu lindern und Transfusionen hinauszuzögern.

Anmerkung

[*] ferinject® ist zugelassen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können.8

Literaturverweise

1. Hastka J, et al. Eisenmangel und Eisenmangelanämie. Stand Dezember 2018. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@guideline/html/index.htm. Letzter Zugriff: 25. September 2019
2. Saint A, et al. Iron deficiency during first-line chemotherapy in metastatic cancers: a prospective epidemiological study. Support Care Cancer 2019. doi :10.1007/s00520–019–04938-3.
3. Family L, et al. The effect of chemotherapy-induced anemia on dose reduction and dose delay. Support Care Cancer 2016; 24(10): 4263–4271.
4. Zhang Y, et al. Impact of preoperative anemia on relapse and survival in breast cancer patients. BMC Cancer 2014; 14: 844.
5. Lind M, et al. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life.
   Brit J Cancer 2002; 86: 1243–1249.
6. Wan S, et al. Post-diagnosis hemoglobin change associates with overall survival of multiple malignancies – results from a 14-year hospital-based cohort of lung, breast, colorectal, and liver cancers. BMC Cancer 2013; 13: 340.
7. Aapro M, et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 4): iv96–iv110.
8. Fachinformation ferinject®, in der jeweils gültigen Fassung.
9. Lyseng-Williamson KA and Keating GM. Ferric Carboxymaltose: A Review of its Use in Iron-Deficiency Anaemia. Drug 2009; 69(5): 739–756.
10. Ludwig H, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol 2013; 24: 1886–1892.
11. Aapro M, et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012; 23: 1954–1962.
12. Wilson J, et al. A systematic review and economic evaluation of epoetin alfa, epoetin beta and darbepoetin alfa in anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess 2007; 11(13): 1–202,iii–iv.
13. Leitlinienprogramm Onkologie – S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen – Langversion 1.1 – April 2017 – AWMF-Registernummer: 032/054OL.
14. Ludwig H, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40(15): 2293-2306.
15. Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie. UNI-MED Bremen 2009: 66–69.
16. Salim A, et al. Role of Anemia in Traumatic Brain Injury. J Am Cell Surg 2008; 207 (3): 398–406.
17. Bohlius J, et al. Recombinant Human Erythropoietins and Cancer Patients: Updated Meta-Analysis of 57 Studies Including 9353 Patients. J Natl. Cancer Inst 2006; 98(10): 708–714.
18. Bokemeyer C, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43(2): 258–270.
19. Geisser P. The pharmacology and safety profile of ferric carboxymaltose (Ferinject®): structure/reactivity relationships of iron preparations. Port J Nephrol Hypert 2009; 23(1): 11–16.
20. Beshara S, et al. Pharmacokinetics and red cell utilization of 52Fe/59Fe-labelled iron polymaltose in anaemic patients using positron emission tomography. Br J Haematol 2003; 120(5): 853–859.
21. Toledano A, et al. Clinical use of ferric carboxymaltose in patients with solid tumours or haematological malignancies in France. Support Care Cancer 2016; 24(1): 67–75.
22. Calleja JL, et al. Ferric carboxymaltose reduces transfusions and hospital stay in patients with colon cancer and anemia. Int J Colorectal Dis 2016; 31: 543–551.
23. Steinmetz T, et al. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ann Oncol 2013; 24: 475–482.
24. Hedenus M, et al. Intravenous iron alone resolves anemia in patients with functional iron deficiency and lymphoid malignancies undergoing chemotherapy. Med Oncol 2014 Dec; 31(12): 302.

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Die Vifor Pharma Gruppe, ehemals Galenica Gruppe, ist ein globales Spezialitäten-Pharmaunter-nehmen. Sie hat sich zum Ziel gesetzt, globale Marktführerin in den Bereichen Eisenmangel, kardio-renaler Therapien und Nephrologie zu werden. Das Unternehmen ist der bevorzugte Partner für Spezialitäten-Pharmaprodukte und innovative patientenorientierte Lösungen. Die Vifor Pharma Gruppe will Patienten mit schweren und chronischen Krankheiten auf der ganzen Welt helfen, ein Leben in besserer Gesundheit zu führen. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vermarktet pharmazeutische Produkte für eine optimale Patientenversorgung.

Die Vifor Pharma Gruppe nimmt in all ihren Kerngeschäften eine führende Position ein und besteht aus den folgenden Unternehmen: Vifor Pharma, Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma (ein gemeinsam mit Fresenius Medical Care geführtes Unternehmen), Relypsa und OM Pharma. Die Vifor Pharma Gruppe hat ihren Hauptsitz in der Schweiz und ist an der Schweizer Börse (SIX Swiss Exchange, VIFN, ISIN: CH0364749348) kotiert.

• Weitere Informationen finden Sie auf www.viforpharma.com.

Vifor Pharma, ein Unternehmen der Vifor Pharma Gruppe mit Sitz in Zürich, ist die weltweit führende Gesellschaft in der Erforschung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten zur Behandlung von Eisenmangel. Das Unternehmen bietet zudem ein diversifiziertes Portfolio an verschreibungs- (Rx) und nichtverschreibungspflichtigen (OTC) Medikamenten an.
Vifor Pharma baut seine globale Präsenz laufend aus und verfügt über ein umfassendes, weltweites Netzwerk aus Tochtergesellschaften und Partnern.

• Weitere Informationen über Vifor Pharma finden Sie auf www.viforpharma.com.

ferinject® (US-Markenname: Injectafer®) ist ein innovatives, dextranfreies, intravenös zu verabreichendes Eisenpräparat, das von Vifor Pharma erforscht und entwickelt wurde. Eisencarboxymaltose ist der pharmazeutische Wirkstoff von ferinject®. Bislang ist ferinject® in 72 Ländern weltweit für die Behandlung von Eisenmangelzuständen zugelassen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.

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Anwendungsgebiete: Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose eines Eisenmangels muss durch geeignete Laboruntersuchungen bestätigt sein.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Ferinject® 50 mg Eisen/ml oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere bekannte Überem-pfindlichkeit gegen andere parenterale Eisenpräparate, nicht durch Eisenmangel bedingte Anämie, Anhaltspunkte für eine Eisenüberladung oder Eisenverwertungsstörungen.
Nebenwirkungen: Häufig: Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Flush, Hypertonie, Übelkeit, Reaktionen an der Injektions-/infusionsstelle. Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Parästhesie, Dysgeusie, Tachykardie, Hypotonie, Dyspnoe, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Verstopfung, Diarrhoe, Pruritus, Urtikaria, Erythem, Ausschlag, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Muskelspasmen, Fieber, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, peripheres Ödem, Schüttelfrost, vorübergehender Abfall der Serumphosphatspiegel, Anstieg der Alanin-Aminotransferase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase, Anstieg der Lactatdehydro-genase im Blut, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut. Selten: anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, Verlust des Bewusstseins, Angst, Phlebitis, Synkope, Präsynkope, Bronchospasmen, Flatulenz, Angioödem, Blässe, Gesichtsödem, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome (die innerhalb weniger Stunden oder mehrerer Tage einsetzen können).
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Pharmazeutischer Unternehmer: Zulassungsinhaber: Vifor France, 100-101 Terasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich; Vertrieb: Vifor Pharma Deutschland GmbH, Baierbrunner Straße 29, 81379 München, Deutschland.
Stand: November 2018

Quelle: Vifor Pharma Veranstaltung „Meet-the-Experts: Lebens-Stoff Eisen: Wie wirkt sich der Eisenmangel bei onkologischen Patienten aus?“ anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO; 11.–14.10.2019, Berlin) (tB).